Cell Res ：复旦大学发布三阴性乳腺癌精准治疗方案，让患者从山穷水尽到柳暗花明

据2018年国际癌症研究机构(IARC)调查数据显示，乳腺癌在全球女性癌症中的发病率为24.2%，占据女性癌症的首位，其中52.9%发生在发展中国家。

从发病年龄来看，乳腺癌发病率从20岁以后开始逐渐上升，45~50岁达到峰值。在我国，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，每年有30余万女性被诊断出乳腺癌，在东部沿海地区及经济发达的大城市，乳腺癌发病率上升尤其明显。

三阴性乳腺癌（TNBC）是所有乳腺癌中的一种，因雌激素受体、孕激素受体和HER-2三个主要治疗靶点均为阴性而被称为“三阴”，约占所有乳腺癌的15%左右。这种乳腺癌由于缺乏靶点、复发转移风险高，而被认为是“最毒、最凶险”的乳腺癌。其中，因经历过多轮治疗后病情仍然进展的三阴性乳腺癌更是接近“山穷水尽”，经常规方案治疗后肿瘤缩小的患者比例不到10%。

7月27日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授团队在 Cell Research 杂志发表了题为：Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer： the FUTURE trial 的研究论文。

该研究为“多轮治疗后仍出现进展的三阴性乳腺癌”开出了“精准治疗方案”：结合这类晚期难治性三阴性乳癌的“基因图谱”和其中500多个基因热点的检测数据，根据前期发明的“复旦分型”，开展精准治疗，成功将治疗后肿瘤缩小的患者比例从不到10%提升至29%；其中部分亚型三阴性乳腺癌患者100%获得缓解，疗效远超国际前沿水平。

如何让多轮治疗后仍出现进展的三阴性乳腺癌患者获得希望？

邵志敏教授团队历时5年的研究，于2019年绘制出全球最大的三阴性乳癌基因图谱，证实三阴性乳癌并不是一种单一类型的疾病，其实是个鱼龙混杂的集体，深入研究有望对这个集体进一步细分类型。通过基因序列和表达加强研究，或将破解三阴性乳癌“无靶点”的难题。

通过庞大的基因数据分析，研究团队根据不同基因特征，在国际上首次提出“复旦分型”标准，并据此将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。

邵志敏教授表示，“实验室的大量测序为我们提供了丰富的基因数据，但在临床上需要更简易、快捷的操作来鉴别三阴性乳腺癌的分型，以便于指导准确治疗，经过一系列的计算分析，我们设置了4个在临床上常用的免疫组化标志物（雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1），把它们作为三阴性乳腺癌亚型的‘标签’。临床上只需通过对这4个‘标签’进行检测就可以快速得出分型结果。”

经过大量的实验验证，通过4个“标签”检测的结果与患者基因检测结果高度一致，保证了检测的精确性。而且幸运的是，这一寻找“标签”的方法仅需进行数百元价格的免疫组化检测，诊断耗时短，具有广泛的可推广性。

有的放矢：大大提高“最难治”乳癌缓解率

进一步分析后发现，不同的三阴性乳腺癌亚型的癌细胞表现出的特性也有较大差异，以免疫调节型三阴性乳腺癌为例，相较于其他亚型，此类乳腺癌细胞周围有大量淋巴细胞，这意味着此类亚型可能对免疫治疗敏感；而在腔面雄激素受体型乳腺癌细胞则有明显的HER-2基因突变，这类病人则可能适用针对性的靶向治疗……”

基于精准的分型方法，肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授和王中华教授团队开展了一项名为“FUTURE（未来）”的“伞形”研究，针对那些经过多轮治疗后仍然发生进展的“最难治”三阴性乳腺癌，进行分型及基因检测，指导后续相应的精准治疗。

研究中纳入了69例几乎再无药可医的“最难治”三阴性乳腺癌患者。结合此前的分型“标签”对这些患者分类，研究团队对500多个热点基因进行检测，精准锁定不同分类患者癌细胞的特征，随后予以相应的靶向治疗。

邵志敏教授说，“我们欣喜的发现，这些几乎‘山穷水尽’的患者，其中约29%获得了‘柳暗花明’，肿瘤明显缩小了！远超当前国际前沿治疗方法10%左右的缓解率，其中，更让人兴奋的是那些归类为‘免疫调节型’的难治性三阴性乳腺癌患者，通过免疫治疗和联合化疗的方法，有52.6%的肿瘤出现缩小，病情得到良好控制。”

研究中团队发现分类为“腔面雄激素受体型”的三阴性乳腺癌患者中虽然HER2检测表现为阴性，但其中存在HER2基因的突变。团队尝试对这部分发生突变的患者进行抗HER2的靶向治疗。结果发现，这类患者的肿瘤发生缩小的比例高达100%。其中一例患者已经持续缓解长达半年以上。

无独有偶，在FUTURE研究发表的同期，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）也发表了肺癌的精准治疗伞形研究结果，同样证实了分类精准治疗在难治性癌症中的临床价值。

扩而充之：“复旦分型”有望进一步拓展

在FUTURE研究中，研究团队不断发现“新大陆”，例如分类为“腔面雄激素受体型”的三阴性乳腺癌比预计中的恶性程度更高，进展也更快，而且对抗雄激素受体的治疗不敏感。这部分患者尚需进一步分析其特征，并调整相应治疗方案，以获得长期疗效……

“这些‘意料之外’的成果为未来开展更多三阴性乳腺癌的研究提供了思路，进一步证实在晚期三阴性乳腺癌中推广‘复旦分型’及精准检测非常有必要，也为后续开展针对国人三阴性乳腺癌的临床试验提供了数据和证据的支持，”邵志敏教授表示，“这些新成果还将促进精准治疗药物的研发。例如在FUTURE研究中，肿瘤医院乳腺外科与国内药物研发能力最强的药企之一恒瑞公司密切合作，双方将前沿药物与研究中的靶点一一对应，在合作中迸发出不少灵感，使之成为一流肿瘤医疗中心与优秀药企合作的典范。

多个刻有“复旦肿瘤”且代表中国乳腺癌最高水平的科创研究成果，已从上海走向了世界。针对三阴性乳腺癌重磅原创科研成果接连重磅推出，既成为复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌科创策源的“高光时刻”，同时也点亮了患者的“生命之光”。

原始出处：

Yi-Zhou Jiang 1 2, Yin Liu 1 2, Yi Xiao 1 2, et al.Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial.Cell Res. 2020 Jul 27. doi: 10.1038/s41422-020-0375-9.