NEJM：利尿剂氢氯噻嗪能预防肾结石复发吗？（NOSTONE试验）

梅斯小编评价：

这项研究极能引发人思考！利尿剂氢氯噻嗪预防肾结石已有50年，是基石性方法，虽然这种方法存在一些诟病。但是，无论从机制方面，还是从既往小规模研究方面都证实其有效性。然而，医学的发展是螺旋式上升的。氢氯噻嗪可能有微弱的“保护”作用，会被当前更健康的生活方式等因素“冲淡”，从而使之并没有显示出临床意义上的“有效性”，这是极为常见的。在前列腺癌领域的PSA筛查，肝癌领域的AFP筛查等同样如此，从过去认为有效，甚至被推荐为金标准，再到今天逐步抛弃，都是因为随着时间的发展，医学在不断进步，对各种教科书式的预防，诊断，治疗措施都会发生重大改变！因此，作为医者，要有理由质疑所谓的“标准”“金标准”“基石”治疗方案，因为时间不同，病人所处的生活环境，医疗环境也发生了改变，那些经典方法可能同样会受到挑战，这就是临床研究的重要的切入点。梅斯医学鼓励临床医生大胆提出革新式的想法，挑战权威！突破临床上固有的思维与概念，为临床带来创造性的发展。

有些人认为创新药物研究很能抓眼球，但是经典的质疑与革新，同样十分重要！这对临床的指导价值更为深远！

当然，这项研究相当不易，一方面可能不一定有多少研究经费支持！另一方面，剂量-效应曲线最能说明问题。一方面，如果研究成功，就想证明小剂量氢氯噻嗪是否也能象标准剂量那样“预防肾结石”; 如果研究失败，证明不管大小剂量，都是无效的，更能全面否定“金标准”。这样的研究设计堪称完美。但是具体执行起来却是挑战极大，对于研究者的水平具有要大的考验！这也是这样研究的精妙所在！

以下正文：

肾结石病是最常见的泌尿系统疾病之一,是尿液中的矿物质过饱和形成的结晶在肾盂和肾盏内沉积所致；肾结石会导致肾绞痛、血尿、梗阻积水、肾功能损害，且可能合并感染，严重时甚至会危及生命。

肾结石病的男性患病率高于女性，平均10个人中有1个人在一生中会经历肾结石病的困扰。肾结石病复发率高，5年复发率约为50%，虽然肾结石病是良性疾病，但仍需得到我们的重视。噻嗪利尿剂可通过抑制远曲小管中的氯化钠共转运蛋白来减少钠的重吸收，并增加钙的重吸收。噻嗪类利尿剂可使结石复发的绝对风险降低29％，噻嗪和噻嗪样利尿剂（统称为噻嗪类）是50多年来药物预防肾结石复发的基石。因此，高钙尿症或复发性含钙结石患者推荐使用噻嗪类利尿剂；既往研究提示，噻嗪类药物可有效预防结石复发。对于处方最广泛、研究最充分的噻嗪类药物氢氯噻嗪，研究者已对每日50或100 mg剂量进行了研究，并且发现每日一次和每日两次的用药方案同样有效。

但是，过往的研究存在缺陷，如未充分遮蔽分组、未采用双盲设计、未进行意向性治疗分析、应用过时的饮食建议，以及应用低灵敏度、低特异性的影像学检查方法。此外，研究者只研究了大剂量噻嗪类药物，这样的剂量会增加很多不良反应。而且，噻嗪类药物对肾结石复发的预防作用和剂量-反应关系均尚未明确。我们在本文中报告了NOSTONE试验的结果，这是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估一定剂量范围的氢氯噻嗪对肾结石复发的预防作用。

研究方法

主要纳入标准包括年龄≥18岁，过去10年有至少两次肾结石发作，以及之前有肾结石含至少50%草酸钙、磷酸钙或两者混合物。本试验排除了继发性肾结石患者，以及正在服用可能干扰肾结石形成的药物的患者。完整纳入标准见试验方案。试验期间，患者接受了基于现行指南的，用于预防肾结石的饮食建议。

患者以1:1:1:1的比例随机分成4组，分别接受每日一次，每次12.5 mg、25 mg或50 mg氢氯噻嗪或每日一次安慰剂。计划的治疗持续时间为3年，其中在试验最后一年纳入的患者除外，他们的计划治疗持续时间为2~3年。随机分组根据纳入试验前10年期间每例患者的肾结石发作次数分层。

试验的主要目的是研究主要终点（由有症状肾结石复发或影像学肾结石复发构成的复合结局）的剂量-反应关系。有症状复发的定义为观察到结石排出，伴有或不伴有典型症状（如胁腹或腰部疼痛和血尿），或者存在需手术清除的有症状或无症状结石。如果患者在试验期间出现提示结石排出的症状，但未观察到排出的结石，则由试验中心的研究者评估患者症状，并判断是否排出结石。影像学复发的定义为CT上出现新发结石或基线CT上观察到的原有结石增大；详细信息见试验方案。

次要终点包括主要终点的各构成部分（有症状复发和影像学复发）以及实验室指标变化。尿液相对过饱和比（表示尿液中草酸钙或磷酸钙浓度超出平衡溶解度的程度）使用EQUIL2软件计算

结果

结果显示，从2017年3月30日至2019年10月31日，共计1335例患者接受了筛选；最终416人纳入研究，并被随机分配接受每日一次，每次12.5 mg（105例患者）、25 mg（108例患者）或50 mg（101例患者）氢氯噻嗪或者每日一次安慰剂（102例患者）。各组患者的基线人口统计学特征和临床特征平衡（表1和表S1）。患者中位年龄为49岁（四分位距，39~55），85例患者（20%）为女性。随机分组前10年内的肾结石中位发作次数为3次（四分位距，2~4），139例患者（33%）在随机分组前10年内有≥4次肾结石发作。基线时，258例患者（63%）有高钙尿症（定义为尿钙排泄率>200 mg/24 hr）。

中位随访持续时间为2.9年（四分位间距，2.0~3.0），387例患者（93%）按照计划完成随访。安慰剂组、12.5 mg氢氯噻嗪组、25 mg氢氯噻嗪组和50 mg氢氯噻嗪组中的依从性不良（定义为根据患者的报告，漏服>20%的氢氯噻嗪或安慰剂日剂量）发生率分别为26%（27例患者，其中12例因非医学原因而未依从治疗方案）、15%（16例患者，其中3例有非医学原因）、24%（26例患者，其中13例有非医学原因）和26%（26例患者，其中10例有非医学原因）。

主要终点

在安慰剂组102例患者中，60例（59%）发生有症状肾结石复发或影像学复发。12.5 mg氢氯噻嗪组105例患者中的62例（59%）（与安慰剂相比的RR，1.33；95%置信区间[CI]，0.92~1.93）、25 mg氢氯噻嗪组108例患者中的61例（56%）（RR，1.24；95% CI，0.86~1.79）和50 mg氢氯噻嗪组101例患者中的49例（49%）（RR，0.92；95% CI，0.63~1.36）发生了主要终点事件（图1A和表S2）。我们发现并无证据表明氢氯噻嗪剂量与主要终点事件发生情况相关（rate ratio for trend，0.98；95% CI，0.87~1.09；趋势检验，P=0.66）。这些结果经过敏感性分析证实（表S3至S6和图S2）。在亚组分析中，并无证据表明剂量-反应关系存在异质性（图2）。在符合方案分析中，我们观察到并无证据表明氢氯噻嗪剂量与主要终点事件发生情况相关（rate ratio for trend，0.98；95% CI，0.88~1.09）。

图1. 主要终点和关键次要终点

次要终点方面，安慰剂组102例患者中的35例（34%）、12.5 mg氢氯噻嗪组105例患者中的40例（38%）（与安慰剂相比的RR，1.23；95% CI，0.78~1.95）、25 mg氢氯噻嗪组108例患者中的43例（40%）（RR，1.26；95% CI，0.81~1.97）和50 mg氢氯噻嗪组101例患者中的28例（28%）（RR，0.84；95% CI，0.51~1.38）发生了有症状肾结石复发（图1B和表S9）。这些结果得到敏感性分析证实。

图2. 有症状肾结石复发或影像学肾结石复发的亚组分析

安全性方面，氢氯噻嗪组以下事件的发生率高于安慰剂组：新发糖尿病、低钾血症、痛风、皮肤过敏和血浆肌酐水平超过基线水平的150%。氢氯噻嗪组的严重不良事件发生率并未高于安慰剂组。

在此项双盲试验中，416例复发性含钙肾结石患者被随机分配接受每日一次，每次12.5 mg、25 mg或50 mg氢氯噻嗪或者每日一次安慰剂，并接受了中位2.9年随访。本试验未能证实我们提出的假设；我们观察到，氢氯噻嗪剂量与主要终点（由有症状肾结石复发或影像学肾结石复发构成的复合终点）无关。12.5 mg、25 mg和50 mg氢氯噻嗪组及安慰剂组的复发率相似。本试验具有充分的统计学功效，并且达到了416例患者的纳入目标。此外，脱落率低于预期（预期值10% vs. 观察值7%），并且安慰剂组的主要终点事件发生率高于预期（预期值45% vs. 观察值59%）。

四组的不良事件总发生率均相似，但氢氯噻嗪组的以下事件发生率高于安慰剂组：低钾血症、痛风、新发糖尿病、皮肤过敏和血浆肌酐水平超过基线水平的150%。这些结果令人对长期使用氢氯噻嗪预防肾结石产生担忧。

我们还进行了符合方案分析，目的是研究在遵循试验方案的患者中是否存在剂量效应。意向性治疗分析和符合方案分析的结果相似，这证明非医学原因导致的停药无法解释研究结果。然而，依从性不良的高发生率可能使疗效偏向零假设。同样地，随访期间液体和钠的高摄入量以及尿草酸盐排泄量较基线增加可能减弱了潜在有益疗效。本试验结果是否适用于长效噻嗪类化合物仍有待确定。

本试验结果表明，对于肾结石复发风险高的患者，氢氯噻嗪与安慰剂对肾结石复发的预防作用无显著差异。

原始出处：

Hydrochlorothiazide and Prevention of Kidney-Stone Recurrence，N Engl J Med 2023; 388:781-791，DOI: 10.1056/NEJMoa2209275