JNNP：额颞叶痴呆患者颞叶萎缩的独特模式和TARDBP中的I383V变异

额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种密切相关的疾病，通过TAR-DNA结合蛋白-43（TDP-43）在病理学和遗传学上相互联系。编码TDP-43的TARDBP中的致病性变体在FTD中的出现频率低于ALS，临床病理学研究也很少。之前在荷兰FTD患者队列中观察到TARDBP中I383V变体的高发生率。本文为这种变体的致病性提供了进一步的证据，并提出了其临床病理特征。

从荷兰的三个大学医学中心（阿姆斯特丹、鹿特丹和乌得勒支）通过全外显子组或全基因组测序在临床或研究环境中确定了TARDBP中所有具有I383V变体（NM_.3:c.1147A>G，p.Ile383Val）的FTD（n=13）和ALS患者（n=4）。在所有患者中排除了与ALS、FTD或其他形式痴呆相关的20个其他基因的并发致病性变体。所有FTD患者均可进行脑成像（CT或MRI）。对具有足够质量（n=5）的T1加权MRI图像的患者进行跨叶脑区体积损失的定量评估，并与性别匹配/年龄匹配的参考人群进行比较。此外，本文还进行了广泛的家谱研究，以调查指数患者之间可能的相关性。荷兰脑库对2例FTD患者进行了脑解剖和常规免疫组化检查。 

I383V变异株的变异临床表型和外显率降低。13例TARDBP中有I383V变异的FTD患者均表现为行为改变和语义缺陷。原发性进行性失语（svPPA）语义变异的诊断是一个有趣的问题，因为它通常被认为是一种散发性疾病。一名患者（4M）表现出额外的运动症状，但不符合ALS标准。在4例有I383V变异的ALS患者中，3例进展相对缓慢，病程最长为9年。ALS患者均未出现认知或行为症状。6例FTD患者和1例ALS患者有亲属关系。此外，两名FTD患者和两名ALS患者可能通过一个遥远的共同祖先与家族1相连。I383V变异体的可变表型以家族1为例，其中不同的家族成员受svPPA、FTD行为变异体、不明痴呆、ALS或进行性脊髓肌萎缩症的影响，发病年龄（44-69岁）和病程（7-23岁）范围广泛。估计年龄相关外显率需要更大规模的前瞻性研究。通过家谱研究发现三个家族有共同的祖先。这些家族包括8例FTD患者和3例ALS患者，证实TARDBP中存在I383V变异（编号a-K；全色）。半彩色符号表示未经基因检测的临床诊断患者。红色：临床诊断为FTD或PPA。黑色：ALS或PSMA的临床诊断。灰色：受其他形式痴呆或精神疾病影响的指数患者的亲属。符号内的数字表示额外的家庭成员，无需进一步的临床信息。符号下方的数字表示死亡年龄或当前年龄。临床诊断：bvFTD，额颞叶痴呆的行为变异；svPPA，原发性进行性失语的语义变异；ALS，肌萎缩侧索硬化症；PSMA，进行性脊髓肌萎缩症；UD，未指明的痴呆症；精神病，精神障碍。

一个值得注意的观察结果是，尽管存在潜在的致病性TARDBP变体，但两名FTD患者（患者1F和先前报道的患者4M1）的皮层区域缺乏TDP-43反应性。在额叶皮质、齿状回和尾状核中仅发现几种不同形态的TDP-43细胞质内含物。罕见的颞叶病理学的一个可能的解释可能是严重的神经退行性变，特别是考虑到患者1F（23年）的病程较长。有趣的是，我们还在海马中检测到tau阳性内含物，在壳核和尾状核中检测到成簇的星形胶质细胞。一项关于I383V携带者的单一其他神经病理学研究报告了类似的少量TDP-43包涵体，以及α-突触核蛋白沉积和τ蛋白病的存在，包括杏仁核中的簇状星形胶质细胞。看来，由TARDBP变异引起的FTD的神经病理学改变并不容易分类。检测到的共病是否是偶然发生的，还需要在其他具有TDP-43变异的病例中确定。

研究结果表明了I383V变异的致病作用，这是以前由于SIFT和PolyPhen更保守的氨基酸替代和良性的电子预测而引起的争论。目前的家系，尤其是家系1，清楚地显示了变异与疾病的分离，尽管外显率似乎不完整。除了这里描述的患者外，I383V变异在16例FTD和8例ALS患者中也有报道，在ALS队列中的频率为0%到0.9%，在临床FTD队列中的频率为0%到2.5%，而在不同人群的健康对照组中，这种变异一直不存在。这些数据还支持其致病性。研究为I383V变异体的致病性提供了充分的证据，并有助于描述TARDBP相关FTD的特征。证明了I383V变异体的大表型变异性和不完全外显率。所有FTD患者明显的双颞部容积减少应促使临床医生对TARDBP进行基因检测。

Mol MO, Nijmeijer SW, van Rooij JGJ, et al Distinctive pattern of temporal atrophy in patients with frontotemporal dementia and the I383V variant in TARDBP Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 15 January 2021. doi:10.1136/jnnp-2020-325150