饮酒如何改变肠道菌群并导致肝损伤？Nature子刊破解这一复杂机制

众所周知，喝酒伤肝。广泛的研究证实，过量饮酒会导致一系列肝脏疾病：从肝脂肪变性发展为脂肪性肝炎、肝纤维化，并最终发展成危及生命的肝硬化。

不仅如此，饮酒还会对肠道菌群产生负面影响。有研究发现，长期饮酒改变了粪便菌群的组成及其功能。肠道菌群对宿主健康的影响已是人尽皆知的事情。然而，在饮酒过程中，大部分酒精都已在胃和小肠上部迅速吸收；而大肠中仅有的少量酒精如何引起菌群发生显著变化，科学家们对此仍知之甚少。

此前有研究观察到，与酒精相关的肝病患者通常会有个别细菌种群在肠道中过度生长，从而引发肠道生态失衡。虽然导致这一结果的机制还是未知的，但长期饮酒与肠道抗菌分子表达降低有关，如胰岛再生源性蛋白3γ（Reg3g）。这些研究虽然表明肠道菌群在酒精相关肝病中发挥着关键作用，但并没有阐明肠道菌群是否直接代谢乙醇。

2022年8月8日，发表在《Nature Communications》上的一项新研究中，来自加州大学圣地亚哥分校领导的研究团队整合了宏基因组学、宏转录组学以及靶向代谢组学破解了饮酒改变肠道菌群的机制。该研究表明，酒精不会直接被肠道菌群代谢，但会增加乙酸盐水平以诱导肝损伤。因此，乙酸盐可能在饮酒引起的肠道菌群改变中发挥了关键作用。

在这项最新研究中，研究人员给小鼠喂食了稳定同位素标记的乙醇，以研究乙醇代谢并追踪其去向。乙醇喂养的小鼠和对照组小鼠通过拟杆菌（Bacteroides）和厚壁菌（Firmicutes）进行区分。

实验结果显示，乙醇摄入后在肝脏中分解成乙酸盐，然后释放到血液中，并在肠道激活了更多的乙酸盐生成。与对照组相比，乙醇喂养的小鼠血清乙酸盐水平增加了4倍。此外，细菌的乙醇脱氢作用没有明显改变，但乙酰辅酶a合成酶基因表达上调。这些发现表明，细菌乙醇代谢对肠道菌群的组成改变没有显著贡献，这些变化可能是通过乙酸盐诱导的。

乙酸盐（醋酸盐）是一种用于细胞代谢的营养物质，在食欲调节、能量消耗和免疫反应中发挥作用。适量的乙酸盐可能会促进整体健康，从改善心脏功能到增强红细胞生成以及记忆功能。但在过量的情况下，它会导致与癌症相关的代谢变化。

随后，研究人员通过小鼠乙醇灌胃模型来验这一假设。他们发现，补充三乙酸甘油酯会增加血液中的乙酸盐水平，模拟了乙醇喂养小鼠时肠道菌群组成变化，但只增加了肠道中的乙酸盐水平，没有增加血液中的乙酸盐水平。此外，还增加了拟杆菌的数目，但不会引起肝损伤。

这些结果表明，在没有酒精的情况下，仅由乙酸盐引起的肠道菌群改变并不足以诱导肝损伤。而且，补充乙酸盐也不能保护肝脏免受乙醇引起的肝损伤；但补充丁酸盐可以。

研究人员表示，实际情况比设想的要复杂。这并不能简单地认为，摄入更多酒精就等于肠道菌群更显著的改变；但菌群失调会造成更多的肝损伤。虽然这一发现不能转化为酒精性肝病的新治疗方法，但它将有助于阐明乙酸盐对肠道菌群的影响，并有助于完善未来的研究设计。

最后，研究人员将患有严重酒精相关肝病患者的粪便菌群移植给小鼠。他们发现，在肠道菌群人源化小鼠中，乙醇诱导的肝病严重程度明显增加。病原菌和病原体中的毒力因子被认为是动物和患者肝病严重程度的重要决定因素，它们可能独立于乙酸盐。

此外，该团队表示，还没有探索口腔微生物组在乙醇代谢中的潜在作用。此前有研究证实口腔共生菌可以在培养物中将乙醇代谢为乙醛（I类致癌物）。因此，未来的工作将解决口腔微生物组和胆汁酸的潜在作用，并在更大的人类队列中复制这些发现。