2020欧洲梅毒管理指南的解读

2021-09-26 医路坦克 MedSci原创

梅毒是由梅毒螺旋体、梅毒亚种(简称AST)引起的全身性人类疾病。获得性梅毒(主要通过性接触)分为早期梅毒和晚期梅毒。早期梅毒包括一期、二期和早期潜伏梅毒。欧洲疾

     梅毒是由梅毒螺旋体、梅毒亚种(简称AST)引起的全身性人类疾病。获得性梅毒(主要通过性接触)分为早期梅毒和晚期梅毒。早期梅毒包括一期、二期和早期潜伏梅毒。欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)将早期梅毒(传染性梅毒)定义为<1年前获得的梅毒,世界卫生组织(WHO)将其定义为在<2年前获得的梅毒。晚期梅毒包括晚期潜伏梅毒和三期梅毒(口腔梅毒、晚期心血管梅毒和晚期神经梅毒)。先天性梅毒(梅毒母婴传播)分为早期(前2年)和晚期。欧洲联盟/欧洲经济区(欧盟/欧洲经济区)的梅毒发病率自2000年以来总体呈上升趋势,这主要是由于中西部欧盟/欧洲经济区国家的梅毒发病率显著增加,特别是在男男性行为者(MSM)中。该指南是对2014年欧洲梅毒管理指南的更新。

病例筛查(2,C)

所有孕妇、献血、献血或捐献固体器官的人以及以下梅毒高危人群都应接受梅毒常规检查:

所有新诊断为性传播感染(STI)的患者;

艾滋病毒携带者;

接触前未采取预防措施的患者;

乙型肝炎和/或丙型肝炎患者;

似早期神经梅毒的患者(即原因不明的突然视力丧失、原因不明的突聋或脑膜炎);

有性行为的患者,使他们处于较高的风险水平(例如,原因不明的突发性视力丧失、原因不明的突发性耳聋或脑膜炎);

皮肤性病学/泌尿生殖医学(GUM)/性传播感染(STI)诊所的所有就诊者也应接受筛查测试。

 

临床分期

分期的依据是临床进展,从硬下疳(溃疡或糜烂)开始的时间顺序。阶段可以重叠。二期梅毒在未经治疗的患者中约占三分之一,三期梅毒约占10%。患者主要通过性接触传染,主要在第一年(一期和二期梅毒)。后来的传播,通常是通过其他途径(血液和器官捐献)传播。

潜伏期:从感染到出现硬下疳之间的10-90天。

一期梅毒:一种硬下疳,通常伴有区域性淋巴结病变。硬下疳通常是浅表的、单一的、无痛的,并有干净的基座,分泌出清澈的血清,最常发生在肛门部。它的外观不会一般起泡。硬下疳通常在外观上不典型,可能是多发性的、疼痛的、深的,与疱疹溃疡难以区分。任何肛门生殖器溃疡的患者都应该进行梅毒的排查。在女性和男男性接触者身上往往很难找到硬下疳。最初的检查不能完全排除梅毒需要在1、2和6周进行血清学复查以排除诊断。

二期梅毒:由于菌血症而导致的多系统受累,通常是在感染后第一年内,但可能会在感染后第二年复发。通常,90%的病例出现非瘙痒性皮疹(硬下疳发病后2-3个月出现红疹,随后出现丘疹和丘疹梅毒)和/或粘膜皮肤损害。发热、全身性淋巴结病、肝炎、脾肿大、骨膜炎、关节炎、大动脉炎和肾小球肾炎都是可能的。二期梅毒可出现脑膜炎、颅神经麻痹、耳部和眼部异常(如葡萄膜炎、视网膜炎、中耳炎和乳头水肿)、脑膜血管梅毒(中风、脊髓炎)。

潜伏梅毒:梅毒血清学检测呈阳性,没有梅毒感染的临床证据。早期潜伏梅毒(或非一期非二期早期梅毒)是一个描述性术语,包括

梅毒血清学检测呈阳性的患者

梅毒诊断后一年内梅毒血清学呈阴性

-非梅毒抗体滴度在先前检测后一年内增加四倍(2倍)或更多

-明确证据表明该病是在过去一年内获得的(根据患者和伴侣的临床症状)。

早期和晚期潜伏梅毒的错误分类是很常见的。

三级梅毒:

-胶瘤性梅毒:结节/斑块或溃疡(皮肤、粘膜、内脏);

-晚期神经梅毒包括脑膜炎、脑神经功能障碍、脑膜血管梅毒(中风、脊髓炎)和实质神经梅毒(泛瘫、背部梅毒);

心血管梅毒:主动脉瓣关闭不全、冠状动脉开口狭窄、主动脉瘤(主要是胸腔)。神经性梅毒:脑膜炎,颅神经功能障碍,可发生在病程的早期(二期梅毒)或晚期(三期梅毒)。

实验室检测

梅毒螺旋体检验

·直接检测方法提供梅毒的明确诊断。

·硬下疳和溃疡皮肤病变的暗场检查(DFE)是确定诊断的古老的金标准方法。它能立竿见影。然而,这种方法比较耗费人力而且结果取决于检查者的主观判断,可能会导致一些假阳性和(许多)假阴性结果。由于有更敏感和更特异的检测(特别是PCR),不再建议将其作为常规诊断。

聚合酶链式反应(PCR)检测

PCR是首选方法,尤其是不限于口腔和其他可能被共生性密螺旋体污染的病变。可以使用组织、脑脊液(CSF)或血液(尽管后者不敏感)进行检测。目前还没有国际认可的梅毒螺旋体PCR检测方法,因此,选择一种严格有效和有质量保证的方法并始终与适当的质量控制一起使用是至关重要的。

梅毒血清学检测(STS)

所有STS均未区分性病梅毒和非性病梅毒(雅司病:梅毒螺旋体;贝耶尔地方性梅毒:梅毒螺旋体;平塔梅毒:卡氏梅毒螺旋体),这些病原体在形态和抗原性上是相似的,只能通过它们的传播方式、流行病学、临床表现和最近基因组DNA测序的微小差异来区分。STS阳性的人应该进行梅毒调查和治疗(1,D)。

 

非密螺旋体试验(NTT)

使用由心磷脂,卵磷脂和胆固醇组成的复合抗原(脂质试验,reagin试验),包括

性病研究实验室试验(VDRL)

快速血浆reagin试验(RPR)

甲苯胺红未加热血清试验(TRUST)

优点是价格便宜,简单并且有相对高的灵敏度。NTT通常在主要硬下疳出现后约10-15天(即感染后约6周)变为阳性。在没有治疗的情况下,滴度在感染后1至2年达到峰值,并且在非常晚期的疾病中保持低滴度的阳性.NTT滴度与疾病活动密切相关,用于监测疾病活动和治疗效果。

梅毒螺旋体试验(TT)

大多使用重组梅毒螺旋体抗原,同时检测IgG和IgM。主要包括:

梅毒螺旋体血凝试验(TPHA)

梅毒螺旋体颗粒凝集试验(TPPA)

梅毒螺旋体抗体吸收试验(FTA-Abs试验):

梅毒螺旋体酶免疫试验(EIA)或酶联免疫吸附试验(ELISA)

化学发光免疫试验(CLIA)

梅毒螺旋体IgG或IgM免疫印迹试验。

TPHA和TPPA为人工检测,存在主观误差,但价格便宜,在整个欧洲都被广泛使用。EIA/ELISA和CLIA检测大多是自动化的,但其价格昂贵,评结果估和标准化程度较差,且特异性不佳。TT大多在硬下疳出现后大约5-15天内转为阳性。因为大多数梅毒患者TT值终身阳性,所以其TT不被用来评估疾病活动性和治疗结果。

 

初步筛查试验

TT[TPHA、MHA-TP、TPPA或EIA/ELISA/CLIA]-一种基于TT的筛查算法,优先使用自动化的EIA/ELISA/CLIA,在许多资源充足的大型欧洲实验室中使用,特别适用于包括献血员/血浆捐献者在内的无症状人群的自动化高通量筛查。该算法识别以前治疗梅毒成功的人和那些未治疗梅毒的人。与筛查NTT相比,它在检测极早期梅毒方面通常更敏感。然而,在低患病率人群中,它也可能导致大量假阳性检测(即非常低的阳性预测值)。

 

NTT[RPR或VDRL]-在一些国家仍被推荐使用。它可检测到活动性(传染性)梅毒;但与使用TT作为初级筛查试验相比,它的灵敏度较低,特别是可能会漏掉非常早期的梅毒。

 

TT结合NTT-这种算法在怀疑非常早期梅毒的病例中特别有用(最近的硬下疳、梅毒病例的接触者等),因为在某些患者中,NTT可能在TT之前就可出现阳性结果。

确诊试验

对于TT阳性、NTT阴性且没有怀疑极早期梅毒(无硬下疳)的患者,应在1个月(1,D)后重复这两项检测。然而,在许多欧洲环境中使用的CLIA和EIA的特异性不佳,导致在低患病率人群中的阳性预测值较低。如果使用此类测试,则应另外进行TPHA或TPPA的反射性确证测试(1,C)。

如果单独使用NTT作为初步筛查试验,阳性试验后必须在同一血清上进行TT。如果最初没有进行定量NTT,则应定量重复NTT(1,B)。

如果TT和NTT都用作初步筛查试验,如(EIA/ELISA/CLIA/TPHA/TPPA加VDRL/RPR),NTT必须定量进行(如果最初没有完成)或不一致的筛选测试(1,B)。

梅毒血清学活性检测及治疗效果监测

定量VDRL或RPR检测被广泛用于监测随访时的疾病进展和治疗效果

血清应在1个月、3个月和随后每6个月采集一次,理想情况下应使用相同的NTT,并在同一实验室检测样本。这种情况应该持续到NTT变为负值或达到低平台(1:1-1:4,在没有持续风险的情况下持续1年)(2,C)。持续高滴度的患者应继续随访。

推荐的治疗方案

早期梅毒(一期、二期和早期潜伏,即1年前感染)

一线治疗方案

BPG 240万单位肌肉注射(IM),第1天(1,B)一次注射240万单位,或在每个臀部分别注射120万单位

用不含肾上腺素的利多卡因1%溶液代替稀释剂的一部分(即0.5-1cc)可以减少与注射相关的不适注射后患者应保持30分钟进行临床检查。

二线治疗方案

普鲁卡因青霉素60万单位每日肌注10-14天,即如果BPG不可用(1,C)

出血性疾病

头孢曲松1g静脉滴注(Iv),每日1次,连续10天(1,C)

多西环素每日200毫克(每天两次100毫克或单次200毫克)口服14天(1,C)

青霉素过敏或拒绝接受肠外治疗

多西环素每日200毫克(每天两次100毫克或单次200毫克)口服14天(1,C)

如果可能的话,青霉素脱敏是一种选择。

迟发性潜伏期(即1年前获得性≥或持续时间不明)、心血管梅毒和胶状梅毒

一线治疗方案

BPG 240万单位肌注,第1、8和15天一次注射240万单位,或在每个臀部分别注射120万单位(1,C)

用不含肾上腺素的1%利多卡因溶液替换部分稀释剂(即0.5-1毫升)可以减少注射时的不适患者注射后应保留30min进行临床复查。

二线治疗方案

普鲁卡因青霉素60万单位每日肌注,持续17-21天,即如果BPG不可用(1,C)

青霉素过敏或拒绝接受肠外治疗

一些专家建议青霉素脱敏,因为非青霉素疗法有效性的证据基础薄弱。

多西环素每日200毫克(每天两次100毫克或单次200毫克)口服,共21-28天(2,D)

神经梅毒、眼部梅毒和耳部梅毒

在脑脊液中达到梅毒螺旋体杀伤力的方案应该是治疗的选择:静脉注射治疗是最好的选择。

其他证据较弱的方案也可以达到脑脊液中的梅毒螺旋体杀伤率,即普鲁卡因青霉素/丙磺舒联合(IM)和头孢曲松(IV或IM)。丙磺舒的可用性可能是个问题。

早期的眼部梅毒,如短期的葡萄膜炎梅毒,可以用BPG成功地治疗,但不推荐使用这种方法。

一线治疗方案

青霉素每天1,800-2,400万单位静脉注射,每4小时3-400万单位,持续10-14天(1,C)

二线治疗选择如果住院和静脉注射青霉素是不可能的。

头孢曲松1-2g静脉滴注,每日一次,疗程10-14天(1,C)

普鲁卡因青霉素120-240万单位,肌注,丙磺舒500毫克,每日4次,均为10-14天(1,C)

青霉素过敏

青霉素脱敏(实际上是诱导耐受性),然后是一线方案(1,C)

文献来源: Janier M,  Unemo M,  Dupin N,2020 European guideline on the management of syphilis.J Eur Acad Dermatol Venereol 2021 Mar;35(3)

 

作者:医路坦克

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