Nature：深度解读！揭秘缺乏营养的饥饿细胞回收细胞内部组分的分子机制！

细胞就像是一座城市的概念是生物学中的常见介绍，这会让人将细胞中的细胞器描绘为发电厂、工厂等，就好比是一座城市，这些结构的建设和运行也都需要大量的资源，当资源匮乏时，细胞内部的成分就必须被回收，从而提供必要的元件，尤其是氨基酸来维持细胞的基本功能。但当细胞处于饥饿状态下其又是决定该回收什么呢？一种普遍的假说认为，饥饿的细胞更倾向于通过自噬过程来回收核糖体，自噬是一种大量降解蛋白质的过程。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Systematic quantitative analysis of ribosome inventory during nutrient stress”的研究报告中，来自哈佛医学院的研究人员就系统性地调查了正常和营养匮乏的细胞中的整个蛋白质景观，从而确定哪些蛋白质和细胞器能被自噬过程所降解；研究结果表明，与预期相反，核糖体并没有优先通过自噬过程被回收，而是有少量其它细胞器，尤其是内质网的一部分会被降解。

研究者表示，这些研究结果揭示了细胞如何对营养缺乏、自噬过程以及蛋白质降解过程产生反应，如今这些过程越来越成为研究人员开发治疗癌症和其它疾病的新型靶点；Wade Harper博士说道，当细胞处于饥饿状态时，其并不会随意通过自噬来集体降解核糖体，相反，其似乎有何特殊的机制来控制所回收的东西，目前的研究结果会让我们重新思考以前的假设，从而就能更好地理解细胞是如何处理有限的营养物质的。

蛋白质的转换是每个细胞内部持续且普遍发生的事情，为了回收不需要或错误折叠的蛋白质，清除受损的细胞器并进行其它内部管理任务，细胞会利用两种主要的工具，即自噬和泛素-蛋白酶体系统。相比自噬而言，蛋白酶体途径会允许细胞通过标记泛素来分解单个蛋白质，而泛素所修饰的蛋白质会被蛋白酶体所识别并进行降解。此前对酵母的研究结果表明，缺乏营养的细胞会利用自噬过程来特异性地回收核糖体，而核糖体非常丰富，也是关键氨基酸和核苷酸的储备库，然而，细胞还拥有其它机制来调节核糖体的水平，目前研究人员并不清楚营养物质水平较低时细胞是如何做到这一点的。

利用定量蛋白质组学和遗传工具相结合的方式，研究人员调查了缺乏关键营养物质的细胞中蛋白质的组成和转换过程，为了探究自噬过程所扮演的关键角色，研究人员重点观察了通过遗传或化学修饰抑制了自噬系统的细胞。研究者表示，在饥饿的细胞中，总的核糖体蛋白水平相对于其他蛋白质的水平会略有下降，而这种减少似乎与自噬过程无关，缺乏自噬能力的细胞在营养匮乏时并没有明显的缺陷。随后研究人员系统性地分析了饥饿细胞中新的核糖体的产生以及现有核糖体的命运。

研究者通过包括Ribo-Halo在内的各种互补技术进行了研究，这些技术能帮助他们利用荧光标签来标记不同的核糖体成分，这样研究者就能在不同的时间点上应用这些标签，并测定在单个细胞水平下到底有多少核糖体会被合成，以及在设定的时间后有多少旧的核糖体仍然存在。研究结果表明，当细胞缺乏营养物质时，诱发整体核糖体水平下降的主要因素就是通过非自噬依赖性途径来减少新核糖体的合成和周转，此外，细胞体积和细胞分裂的速度也会有所下降，这就会使得细胞能够维持其核糖体的密度。

随后，研究人员分析了在营养缺乏期间细胞中8300多种蛋白质的降解模式，他们证实，核糖体转换的模式似乎独立于自噬过程，相反，其与已知的通过泛素蛋白酶系统来降解的蛋白质相匹配；相比核糖体而言，少数的细胞器和蛋白质被自噬过程降解的水平较高，特别是内质网，此前研究者发现，在营养压力期间自噬过程也会选择性地重塑内质网；本文研究结果或能帮助阐明饥饿的细胞如何对营养压力产生反应，尤其是在阐明了此前关于核糖体转换的假设后，在营养压力期间，蛋白酶依赖性的核糖体转换似乎贡献会大于自噬过程。

研究者表示，目前研究人员正在更广泛的背景下对如何控制自噬过程进行研究，比如通过饥饿来饿死肿瘤细胞，或促进神经元移除有害的蛋白质聚集物，但目前研究人员对自噬的理解似乎还并不完善。直到最近研究人员才发现饥饿诱导的自噬过程是具有选择性的，然而还有许多问题研究人员仍然未能解答，比如自噬过程是否会仅会影响损伤的细胞器等。目前研究人员正在利用饥饿的背景来更好地理解细胞利用自噬过程的分子机制。

原始出处：

Heeseon An, Alban Ordureau, Maria Krner, et al.Systematic quantitative analysis of ribosome inventory during nutrient stress.Nature. 2020 Jul;583(7815):303-309. doi: 10.1038/s41586-020-2446-y. Epub 2020 Jul 1.