Front Oncol：真实世界研究分析黑色素瘤患者抗PD-1治疗免疫相关不良事件与疗效的关系

抗PD-1免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗彻底改变了黑色素瘤的治疗格局，在某些患者中科院产生持续的长期肿瘤应答。但是，使用ICI治疗的患者不可避免的会产生独特的毒性-免疫相关不良事件(irAEs)，这些不良事件的产生于不受抑制的免疫激活。在黑色素瘤或其他肿瘤中irAEs的产生和临床预后的关系不一致。目前这方面的证据仍然缺乏。因此，来自上海交通大学附属医院的团队开展了相关研究，主要是探索在使用抗PD-1的ICIs治疗晚期黑色素瘤患者中，单一和多发irAE的特点，以及与临床特征的关系，和对临床预后的影响。相关结果发表在Frontiers in Oncology杂志上。

该研究是回顾性研究，对2014年6月至2020年8月期间接受单药抗PD-1治疗的190例转移性黑色素瘤患者进行筛查收集临床资料和预后数据。根据CTCAE 5.0版本对irAE进行分级。

190例患者中，119名男性，71名女性。中位年龄为68岁(范围20.0 - 91.0岁)，所有患者的中位随访时间为18.0个月。162例(85.3%)患者为IV期，28例(14.7%)患者为无法切除的III期。157例(82.6%)患者接受pembrolizumab治疗;33例(17.4%)接受nivolumab治疗。抗PD -1治疗通常用于一线(107例，56.3%)，较少用于二线(47例，24.7%)或三线(36例，19.0%)治疗。68例(35.8%)患者曾在辅助或转移阶段中暴露于ipilimumab。

114例(60.0%)患者发生任何级别的治疗相关的irAEs, 44例(23.2%)患者发生一种以上AE。绝大多数的irAE为1-2级，包括:皮肤类irAE [61/68(89.7%)]，内分泌类irAE [39/41，(95.1%)]，风湿类irAE[34/41，(82.9%)]。3-4级irAE发生在30例(15.8%)患者;而未发现有5级irAEs。抗PD-1治疗导致30例(15.8%)患者停药，其中最常见的病因是肺炎6例(20.0%)，结肠炎5例(16.7%)，肝炎5例(16.7%)。

当我们评估不同类型的irAE与开始治疗的关系时，我们观察到不同类别的irAE发生的时间不同。皮肤科和肺性irAE往往在治疗开始后发生相对较早(中位数12.0周)，而神经和肺性irae往往发生相对较晚(中位数分别为40.6周和62.4周)。最常见irAE的发病中位(周)时间(发生率≥5%)如下:甲状腺功能亢进(6.3周)、皮肤病(12.0周)、肌痛(12.0周)、关节炎(18.4周)、甲状腺功能减退(20.4周)、结肠炎(21.6周)、肝炎(24.0周)、肺炎(62.4周);与之前的报告相似。

          irAE发生时间

任何级别irAE的发生与研究者评估的肿瘤应答（CR或PR）明显相关（p<0.0001），不管是当前评估应答（p= 0.0082）或是最佳应答（p= 0.0001）。

在各种不同的irAE中，只有皮肤和风湿性irAE与当前的应答显著相关(皮肤，p=0.0006;风湿，p=0.0197)和最佳应答(皮肤，p<;0.0001;风湿,p = 0.0157)。发生任何irAE、皮病irAE或关节irAE患者出现应答的odds分别为4.49(95%CI 2.41,8.39)、4.32(95%CI 2.06,9.04)和4.65 (95%CI 1.02, 21.23)。

出现任何irAE的患者比没有出现的患者延长中位PFS和OS（mPFS：28  vs. 5 个月, p < 0.0001; mOS：未达到 vs. 9 个月, p < 0.0001）。同样，出现多发irAE患者比没有出现的患者延长中位PFS和OS(p<0.0001, PFS; p<0.0001, OS)。而相对于出现单一irAE患者，出现多发irAE患者的中位PFS和OS有延长趋势，但是没有统计学差异(p=0.2555, PFS; p=0.0583, OS)。

50例(26.3%)患者需要类固醇治疗irAEs，其中7例(14.0%)患者类固醇治疗失败，需要生物制剂。需要类固醇治疗和不需要患者的ORR分别为47.1%和52.9% (p = 0.2825); mPFS分别为31 个月和26个月(p = 0.5186); 以及mOS为未达到和38个月(p = 0.2593)。

虽然性别(p=0.9026)和年龄(p=0.2130)对irAE的发生没有影响，但研究观察到BMI可增加irAE发生可能性OR=1.06, p= 0.0206)。在此，与BMI≤25.0患者相比，BMI≥25.0患者发生irAE的几率更大(OR 1.97, 95% CI 1.04, 3.74)。

综上，研究表明，irAE 的出现与抗PD-1治疗的应答和改善的PFS以及OS有关。BMI越高发生irAE的几率越高。

原始出处：

Bastacky ML, Wang H, Fortman D, Rahman Z, Mascara GP, Brenner T, Najjar YG, Luke JJ, Kirkwood JM, Zarour HM and Davar D (2021) Immune-Related Adverse Events in PD-1 Treated Melanoma and Impact Upon Anti-Tumor Efficacy: A Real World Analysis. Front. Oncol. 11:749064. doi: 10.3389/fonc.2021.749064