Nat Med ：新型双CAR-T细胞疗法，快速清除体内HIV病毒，持久保护
2020-09-03 生物世界 Bio生物世界
艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称，由感染HIV病毒引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4 T细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞。
艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称，由感染HIV病毒引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4 T细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后发展成艾滋病病人，使人体丧失免疫功能，因抵抗力极度下降会出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤，以至全身衰竭而死亡。
上世纪80年代初，美国疾病预防控制中心（CDC）首次发现了艾滋病的存在。数十年来，HIV病毒从发源地迅速扩散到世界的每一个国家和地区，对世界人民的生命健康造成巨大威胁。根据世界卫生组织（WHO）报告，2019年全世界大约有170万人新感染了艾滋病毒，超过3800万艾滋病患者生活在HIV的阴霾之下，死亡人数高达1200万。
此外，我国的艾滋病感染情况也不容乐观，截至2018年，我国报告现存活艾滋病感染者近80万，近几年每年新增超过5万。据世界卫生组织WHO估算，我国实际艾滋病感染者约为125万。
虽然抗逆转录病毒疗法（ART）可以控制艾滋病的进展，甚至能让艾滋病感染者像正常人一样生活，但该疗法并不能治愈艾滋病，只是将体内的HIV病毒压制在较低的水平。 患者必须终生坚持每日服药，一旦停药，体内的HIV病毒就能够迅速复制，进而导致艾滋病发展。
对于绝大多数艾滋病患者来说，彻底治愈艾滋病的最大障碍就是病毒库，也就是隐藏在细胞中的HIV病毒，如何彻底清除病毒库，才是治愈艾滋病的关键。
近日，哈佛医学院的 Todd M. Allen 团队和宾夕法尼亚大学的 James L. Riley 团队合作，在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 杂志发表了题为：Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo 的研究论文。
该研究通过一种新型双CAR-T细胞疗法有效对抗了HIV病毒。这表明CAR-T细胞疗法不仅是癌症治疗利器，也是对抗艾滋病的秘密武器。
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单一点说，CAR-T就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。
在此基础上，通过设计新型CAR结构，使其对T细胞改造，从而让其识别并杀伤特定患病或被感染细胞，例如被HIV感染的细胞。
研究团队开发了受保护的双CAR-T细胞，可对HIV感染提供强大而持久的响应，同时对病毒本身具有抵抗力。这种双CAR-T细胞是一种新型CAR-T细胞，是通过将两个CAR结构构建到一个T细胞上改造而成的。
如下图所示，这种双CAR结构种的每个CAR都有含有一个CD4蛋白，其可以靶向HIV感染的细胞和一个共刺激域，用以增强免疫功能。两个CAR结构上分别带有一个4-1BB和CD28，4-1BB刺激细胞增殖和持久性，CD28增加杀伤被感染细胞的能力。
此外，由于HIV病毒经常感染T细胞，因此研究团队还添加了一种称为C34-CXCR4的蛋白，该蛋白由宾夕法尼亚大学血液肿瘤学教授 James Hoxie 实验室开发。C34-CXCR4可防止HIV附着并感染细胞。
最终，这种改造后的新型CAR-T细胞是长寿命的，可响应HIV感染而自我复制，可有效清除被HIV感染的细胞，并对HIV感染具有部分抵抗力。
接下来，研究团队进行了动物实验，将这种双CAR-T细胞注射到感染HIV的小鼠，实验结果表明，与未治疗的小鼠相比，用这种方法治疗的小鼠体内的HIV病毒复制较慢，HIV感染的细胞更少，血液中的HIV病毒数量减少，而CD4+T细胞（HIV的首选靶标）得以保存。
另外，将双CAR-T细胞与抗逆转录病毒药物联合使用时，HIV病毒被更快地抑制，与仅用抗逆转录病毒药物治疗的小鼠相比，体内HIV病毒库更小了。
研究团队表示，这种新型双CAR-T细胞能够有效清除HIV病毒储库，减少包括CD4+T细胞在内的各种细胞和组织中的HIV负担，这些研究结果支持CAR-T细胞疗法作为一种新工具用于清除HIV储库，实现艾滋病的功能性治愈。
原始出处：
Colby R Maldini, Daniel T Claiborne, Ken Okawa,et al.Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo.Nat Med. 2020 Aug 31. doi: 10.1038/s41591-020-1039-5.
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