Nat Med :新型双CAR-T细胞疗法,快速清除体内HIV病毒,持久保护

2020-09-03 生物世界 Bio生物世界

艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称,由感染HIV病毒引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒,它把人体免疫系统中最重要的CD4 T细胞作为主要攻击目标,大量破坏该细胞。

艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称,由感染HIV病毒引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒,它把人体免疫系统中最重要的CD4 T细胞作为主要攻击目标,大量破坏该细胞,经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后发展成艾滋病病人,使人体丧失免疫功能,因抵抗力极度下降会出现多种感染,后期常常发生恶性肿瘤,以至全身衰竭而死亡。

上世纪80年代初,美国疾病预防控制中心(CDC)首次发现了艾滋病的存在。数十年来,HIV病毒从发源地迅速扩散到世界的每一个国家和地区,对世界人民的生命健康造成巨大威胁。根据世界卫生组织(WHO)报告,2019年全世界大约有170万人新感染了艾滋病毒,超过3800万艾滋病患者生活在HIV的阴霾之下,死亡人数高达1200万。

此外,我国的艾滋病感染情况也不容乐观,截至2018年,我国报告现存活艾滋病感染者近80万,近几年每年新增超过5万。据世界卫生组织WHO估算,我国实际艾滋病感染者约为125万。

虽然抗逆转录病毒疗法(ART)可以控制艾滋病的进展,甚至能让艾滋病感染者像正常人一样生活,但该疗法并不能治愈艾滋病,只是将体内的HIV病毒压制在较低的水平。 患者必须终生坚持每日服药,一旦停药,体内的HIV病毒就能够迅速复制,进而导致艾滋病发展。

对于绝大多数艾滋病患者来说,彻底治愈艾滋病的最大障碍就是病毒库,也就是隐藏在细胞中的HIV病毒,如何彻底清除病毒库,才是治愈艾滋病的关键。

近日,哈佛医学院的 Todd M. Allen 团队和宾夕法尼亚大学的 James L. Riley 团队合作,在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 杂志发表了题为:Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo 的研究论文。

该研究通过一种新型双CAR-T细胞疗法有效对抗了HIV病毒。这表明CAR-T细胞疗法不仅是癌症治疗利器,也是对抗艾滋病的秘密武器。

CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单一点说,CAR-T就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造,令其识别肿瘤细胞表面的抗原,然后把这些细胞输回病人体内,达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。

在此基础上,通过设计新型CAR结构,使其对T细胞改造,从而让其识别并杀伤特定患病或被感染细胞,例如被HIV感染的细胞。

研究团队开发了受保护的双CAR-T细胞,可对HIV感染提供强大而持久的响应,同时对病毒本身具有抵抗力。这种双CAR-T细胞是一种新型CAR-T细胞,是通过将两个CAR结构构建到一个T细胞上改造而成的。

如下图所示,这种双CAR结构种的每个CAR都有含有一个CD4蛋白,其可以靶向HIV感染的细胞和一个共刺激域,用以增强免疫功能。两个CAR结构上分别带有一个4-1BB和CD28,4-1BB刺激细胞增殖和持久性,CD28增加杀伤被感染细胞的能力。

此外,由于HIV病毒经常感染T细胞,因此研究团队还添加了一种称为C34-CXCR4的蛋白,该蛋白由宾夕法尼亚大学血液肿瘤学教授 James Hoxie 实验室开发。C34-CXCR4可防止HIV附着并感染细胞。

最终,这种改造后的新型CAR-T细胞是长寿命的,可响应HIV感染而自我复制,可有效清除被HIV感染的细胞,并对HIV感染具有部分抵抗力。

接下来,研究团队进行了动物实验,将这种双CAR-T细胞注射到感染HIV的小鼠,实验结果表明,与未治疗的小鼠相比,用这种方法治疗的小鼠体内的HIV病毒复制较慢,HIV感染的细胞更少,血液中的HIV病毒数量减少,而CD4+T细胞(HIV的首选靶标)得以保存。

另外,将双CAR-T细胞与抗逆转录病毒药物联合使用时,HIV病毒被更快地抑制,与仅用抗逆转录病毒药物治疗的小鼠相比,体内HIV病毒库更小了。

研究团队表示,这种新型双CAR-T细胞能够有效清除HIV病毒储库,减少包括CD4+T细胞在内的各种细胞和组织中的HIV负担,这些研究结果支持CAR-T细胞疗法作为一种新工具用于清除HIV储库,实现艾滋病的功能性治愈。

原始出处:

Colby R Maldini, Daniel T Claiborne, Ken Okawa,et al.Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo.Nat Med. 2020 Aug 31. doi: 10.1038/s41591-020-1039-5.

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  1. 2020-09-03 139****0239

    很好

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  2. 2020-09-03 1e0e5a1fm42(暂无匿称)

    很好

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  3. 2020-09-03 1e0e5697m83(暂无匿称)

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