Nat Commun丨傅阳心/黄秀梅合作破解抗癌药β-Lapchone抗肿瘤免疫机制
2019-07-29 不详 网络
NAD(P)H：醌氧化还原酶1（NQO1）是细胞质双电子氧化还原酶，在大多数实体癌症中过表达，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和头颈癌等，而在正常细胞/组织中表达非常低，因此是非常理想的癌症治疗靶点。目前有很多抗肿瘤药物的就以NQO1基因为靶点。β-Lapchone (临床试验形式ARQ761）是一种天然的萘醌类化合物，具有独特的醌结构，可被NQO1催化产生活性氧（ROS）。通常
NAD(P)H：醌氧化还原酶1（NQO1）是细胞质双电子氧化还原酶，在大多数实体癌症中过表达，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和头颈癌等，而在正常细胞/组织中表达非常低，因此是非常理想的癌症治疗靶点。目前有很多抗肿瘤药物的就以NQO1基因为靶点。β-Lapchone (临床试验形式ARQ761）是一种天然的萘醌类化合物，具有独特的醌结构，可被NQO1催化产生活性氧（ROS）。通常情况下，1摩尔β-lap产生~120摩尔的超氧化物，在约2分钟内消耗约60摩尔的NAD(P)H。NQO1在肿瘤细胞中过量表达，而过氧化氢酶在肿瘤组织中的表达与正常组织相比则大为降低。在人类癌症中高NQO1／过氧化氢酶比率可为使用NQO1“生物可活化”药物提供最佳治疗窗口，而低表达比率可保护正常组织。肿瘤特异性的ROS大量产生可导致广泛的氧化性DNA损伤和肿瘤选择性细胞死亡。然而，在这一抗肿瘤过程中，免疫系统是否起到重要作用，目前尚未有明确报道。
7月19日，美国德州大学西南医学中心傅阳心团队与印第安纳大学医学院黄秀梅团队合作在Nature Communications杂志发表题为“NQO1 targeting prodrug triggers innate sensing toovercome checkpoint blockade resistance“的研究论文，首次证明靶向NQO1的抗癌药β-lapchone引发先天性肿瘤免疫识别，导致T细胞介导的肿瘤抑制。
β-Lapachone被NQO1催化和生物活化，在高表达NQO1的肿瘤细胞中产生活性氧（ROS），引发氧化应激并释放损伤信号以使机体产生先天性免疫识别。β-Lapachone诱导的HMGB1释放激活了宿主TLR4 / MyD88／I型干扰素信号传导通路和Batf3树突细胞依赖性的交叉致敏，从而桥接针对肿瘤的先天性和适应性免疫应答。此外，靶向NQO1足以触发肿瘤微环境内的先天性免疫识别，诱导T细胞再激活，以克服成熟肿瘤中免疫检查点阻断的抗性。此研究表明，靶向NQO1的抗肿瘤药物可有效地触发肿瘤微环境内的先天性免疫识别，并可与免疫疗法协同作用以克服肿瘤的适应性耐药。
原始出处：
Li X1,2, Liu Z1, Zhang A1,et al.NQO1 targeting prodrug triggers innate sensing to overcome checkpoint blockade resistance.Nat Commun. 2019 Jul 19;10(1):3251. doi: 10.1038/s41467-019-11238-1.
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