JIAS：社区随机试验中普遍检测和治疗对HIV耐药性的影响

背景：2011年，艾滋病毒预防试验网络(HPTN) 052试验表明，早期启动抗逆转录病毒治疗(ART)对于预防艾滋病毒的性传播非常有效。早期启动抗逆转录病毒治疗对艾滋病毒感染者(PLHIV)的健康也有好处。这些发现支持了全球抗逆转录病毒治疗指南的改变，包括增加在任何CD4细胞计数(通用检测和治疗，UTT)启动抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒检测。用于预防和治疗艾滋病毒的抗逆转录病毒药物的使用可能会因艾滋病毒耐药性而受到影响。已观察到低收入和中等收入国家的耐药率不断上升。在这些环境中可能导致耐药性上升的因素包括抗逆转录病毒药物的使用增加、抗逆转录病毒治疗依从性差、获得病毒载量监测和耐药性测试的机会有限、药物供应链不可靠、使用较弱的抗逆转录病毒治疗方案、以前接触抗逆转录病毒药物和耐药病毒的传播。很少有研究评估UTT提供是否与耐药性增加相关。在UTT环境中增加接受抗逆转录病毒治疗可能会增加耐药流行率，特别是在常规病毒载量监测和耐药检测机会有限的环境中。

在本报告中，我们在一项评估UTT对艾滋病毒发病率影响的大型社区随机试验HPTN 071 (PopART)中评估了艾滋病毒耐药性。这项试验在南非和赞比亚的21个社区进行。社区被分成三胞胎，随机分配到三个研究组。A组社区收到了一套综合预防方案，其中包括UTT(对所有感染者进行上门艾滋病毒检测和咨询，并立即进行抗逆转录病毒治疗)。B组社区收到了根据当地指南提供的包含抗逆转录病毒治疗的相同组合预防包。C区社区根据当地指南获得了艾滋病毒检测服务和抗逆转录病毒治疗。在试验过程中，局部ART指南发生了变化，B组和C组的ART启动标准也进行了修订(从CD4 <350 cells/mm3, to CD4 <500 cells/mm3启动ART，到通用ART)。在研究的后一部分，B组的干预与A组的干预类似。在HPTN 071，在基线和三次年度调查中进行了艾滋病毒检测。在全面实施研究干预后(在1- 3年的调查期间)，测量HPTN 071的HIV发病率的主要转转率。与C组相比，B组的HIV发病率调整后比率显著降低，但与C组[11]相比，A组无显著差异。研究实施2年后测量社区病毒载量的次要转归。在2年的调查中，病毒载量<400拷贝/ml的PLHIV在A组、B组和C组[11]的平均社区比例分别为71.9%、67.5%和60.2%。在研究过程中，第一次hiv阳性就诊时受到病毒抑制的血清转化者的百分比增加(1年25%，2年30%，3年33%)，表明随着时间的推移，获得早期抗逆转录病毒治疗的机会增加。

目的：本报告的主要重点是评估HPTN 071研究干预(UTT)是否与HIV耐药增加相关。还进行了其他评估，以比较近期感染(感染<1年)和非近期感染(感染>1年)患者的耐药性相关结果。这些评估包括发现的耐药流行率和耐药类型;耐药与人口因素和抗逆转录病毒药物使用的关系;传播耐药性。

方法:HPTN 071启动2年后(2016-2017年)，6259名参与者HIV阳性，1902名病毒血症(病毒载量>400拷贝/ml)。对三组病毒感染者进行了HIV基因分型和抗逆转录病毒(ARV)药物测试:血清转化者(感染<1年)、非血清转化者(感染>1年，随机分组)和感染持续时间未知的参与者(随机分组)。采用两阶段聚类方法评估研究干预对耐药性的影响。治疗失败被定义为病毒感染并检测出抗逆转录病毒药物。根据自我报告和抗逆转录病毒药物测试，参与者被归类为抗逆转录病毒naïve。

结果:获得758名参与者的基因分型结果(143个血清转化者;534 non-seroconverters;81例感染时间未知)。在研究社区中，估计所有病毒感染者的耐药流行率为37%，所有hiv阳性患者的耐药流行率为11%。UTT与耐药性之间无相关性。14.0%的血清转化酶耐药，40.8%的非血清转化酶耐药(非核苷类逆转录酶抑制剂耐药:14.0%和39.9%;核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂耐药性:0.7%和15.5%;蛋白酶抑制剂耐药:0%和1.9%;多级阻力:0.7%和16.1%)。血清转化者2/139(1.4%)检出ARV药物，非血清转化者94/534(17.6%)检出ARV药物。这些参与者被归类为抗逆转录病毒治疗失败;抗逆转录病毒治疗失败的非血清转化者有88例(93.6%)出现耐药性。用于监测传播耐药性的突变在10.5%的血清转化者和15.1%的ARV未感染的非血清转化者中检测到。

表1 血清转换者和非血清转换者之间耐药性、抗逆转录病毒药物使用和传播耐药性的比较

表2 与艾滋病毒耐药性相关的因素

图1艾滋病毒耐药性的流行。注:该图显示了在2年调查中血清转换者和非血清转换者的耐药率。显示了总体耐药性(任何耐药性)、多类耐药性(MCR)和对单个药物类别的耐药性。缩写:NNRTI，非核苷类逆转录酶抑制剂；NRTI，核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂；PI,蛋白酶抑制剂。

图2 检测到主要耐药突变。注:该图显示了在2年调查中在血清转换者和非血清转换者中检测到的主要耐药突变(DRMs)。在> 5%的血清转换者中检测到的主要DRM如下:NNRTI突变:E138A/K(9[6.3%]；仅E138A:8[5.6%])。在> 5%的非血清转换者中检测到的主要DRMs如下:NNRTI突变:K103N/S (123 [23.0%])，E138A/G/K/Q(61[11.4%])；仅E138A:49[9.2%])，V106M/A (38 [7.1%])，G190A/S (31 [5.8%])，V108I(27[5.1%])；NRTI突变:M184V/I (76例[14.2%])和K65R/E (45例[8.4%])；仅限K65R:44[8.2%])。缩写:NNRTI，非核苷类逆转录酶抑制剂；NRTI，核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂。

结论:该队列中UTT与耐药增加无关。与血清转化者相比，非血清转化者的耐药率和多级耐药率更高。

原文出处：Fogel JM,  Wilson EA,  Piwowar-Manning E,et al.HIV drug resistance in a community-randomized trial of universal testing and treatment: HPTN 071 (PopART).J Int AIDS Soc 2022 Jul;25(7)