特定蛋白相关指标在糖尿病肾脏病防治中怎么用？

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因。

据统计，我国DKD在终末期肾病中占16.4%。国外报道20%~40%的糖尿病患者合并DKD，国内2型糖尿病患DKD患病率为10%~40%。与不合并DKD 的糖尿病患者相比，DKD患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管事件导致。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展，对降低心血管事件的发生、提高患者存活率、改善生活质量具有重要意义。

一、DKD的定义与临床诊断

根据《糖尿病肾脏病诊治专家共识（2020）》：

DKD的定义：是糖尿病患者的常见慢性并发症之一，是指由糖尿病引起的慢性肾脏病 (CKD)，表现为尿蛋白水平升高(尿白蛋白肌酐比值≥30mg/g)和（或）估算肾小球滤过率(eGFR)＜60ml·min-1·1.73m-2并持续超过3个月，同时排除其他病因CKD而作出的临床诊断。

DKD的临床诊断：在排除其他原因导致的CKD前提下，T1D和T2D患者出现微量白蛋白尿（尿白蛋白肌酐比30-300mg/g）或大量白蛋白尿（尿白蛋白肌酐比≥300mg/g）或eGFR下降，若同时合并有糖尿病视网膜病变，可以临床诊断DKD。

该共识强调：DKD是排除性的临床诊断，大部分是基于患者临床表现而做出的诊断。因此，当糖尿病患者出现蛋白尿，特别是仅出现微量白蛋白尿时，需联合其他指标诊断DKD。

《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识（2015）》提出“完整DKD临床诊断的建议”：鉴于糖尿病的肾脏损害累及全肾，建议完整的 DKD 诊断应该包括：肾小球病变（临床分期参照2012年KDIGO指南,如诊断为 G1A1，见表1）、肾小管病变、肾脏形态、肾血管四个方面。

表1. 2012年KDIGO CKD分期

二、DKD的筛查

《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识2015》建议：

所有糖尿病患者首次就诊时都应筛查CKD，如：尿沉渣、GFR、尿白蛋白与肌酐比值(ACR)与肾脏超声检查。

1.肾小球受累的早期筛查

 (1)  初始筛查的时机为：

●1型糖尿病患者病程≥5年；

●2型糖尿病患者确诊时；

●无CKD者每年1次筛查。

(2)  DKD筛查指标应包括：

①任意时点的尿标本(清晨首次尿最佳)检测 ACR评估尿白蛋白排泄；

②测量血肌酐值，并计算eGFR。

注意事项

①尿白蛋白排泄受多种生理或病理因素的影响,如24h内的剧烈运动、长时间站立、感染(尤其是泌尿系统感染）、发热、慢性心力衰竭、血糖过高、血压过高、血脂过高等。推荐在排除上述临床情况后，再筛查ACR。

②推荐DKD的诊断或A分期应当以3~6个月内的2~3次ACR结果作为基础。

2.肾小管受累的早期筛查

(1)    筛查时机：

推荐对G3A~5A1期DKD患者，即尿白蛋白阴性的DKD患者，进行肾小管受累的筛查。

(2)   筛查指标:

推荐采用任意时点（清晨首次尿最佳）尿标本测定α1-MG。文献中报道的临床评估指标包括：测定尿液中近端肾小管损害标志物α1-MG、β2微球蛋白(β2 -MG) 、视黄醇结合蛋白(RBP) 、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 、肾损伤分子1( Kim-1) 、肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP) 、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）及远端肾小管损害标志物心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)等。

（3）注意事项：排除影响因素，依据2~3次结果判定。

3.肾脏血管受累的早期筛查

可使用彩色多普勒超声评估肾内血流动力学变化情况,测量肾微小动脉血流参数。

三、DKD的评估

根据《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南（2019）》，DKD的评估指标有：

1.尿白蛋白

推荐采用随机尿测定UACR反映尿白蛋白的量。随机尿UACR≥30mg/g为尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。在 3~6个月内重复检查UACR，3次中有2次尿白蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。白蛋白尿作为诊断依据时，需进行综合判断，多次检测并结合eGFR长期随访，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。

2.eGFR

肾功能改变是DKD的重要表现，反映肾功能的主要指标是GFR。计算eGFR采用的常见参数包括年龄、性别、血清肌酐浓度，推荐使用CKD-EPI公式或MDRD公式。当患者eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2时，可诊断为eGFR下降。但eGFR检测值可能有波动，当出现下降时应复查，以明确DKD分期。

值得一提的是，《老年慢性肾脏病诊治的中国专家共识（2018）》指出，对60岁以上老年人群的研究显示，与Cockcroft-Gault公式、肾脏病饮食改善研究公式相比，CKD-EPI公式表现出更好的准确性。与Scr相比，血清胱抑素C水平受肾外因素的影响相对较少，基于血清Scr和胱抑素C的联合公式（CKD-EPIcr-cyst）较单纯基于血清Scr的公式（CKD-EPIcr）估算eGFR更加准确。

建议：2型糖尿病和病程5年以上的1型糖尿病患者每年应至少进行一次UACR和eGFR 检测，以便早期发现DKD。

3.除肾小球外，DKD还可累及肾小管和肾间质

有条件时，可对DKD患者的肾小管受累情况进行临床评估，相关指标包括：尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白等。

除上述指标外，《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识（2015）》还强调对DKD肾小管受累的临床评估。

4.虽然DKD以肾小球系膜细胞病变为主,但也可累及肾小管肾间质，除肾小球外，DKD还可累及肾小管和肾间质

研究发现,肾小管间质病变与DKD肾脏功能恶化的相关性较肾小球病变更为密切；肾小管损伤在DKD 早期即可出现，且可先于肾小球病变。因此推荐对DKD 患者的肾小管受累情况也进行临床评估。可依据所在医院条件，选择如尿α1微球蛋白(α1-MG)等指标检测。

DKD常可出现其他血管病变，也会出现CKD的各种并发症，为了改善患者不良预后和减少患者病死率，故该共识还推荐对DKD的肾外病变进行评估。

5.心脑血管疾病(CCVD)及风险

DKD患者CCVD风险明显高于单纯的糖尿病或non-DKD患者，同时CCVD也是DKD患者死亡的首要原因。对于DKD患者，至少每年评估一次CCVD 风险。评估具体内容应包括:CCVD病史、年龄、有无CCVD危险因素(吸烟、脂代谢紊乱、糖代谢紊乱、高血压及家族史、腹型肥胖)、肾脏损害程度(尿白蛋白排泄率及GFR下降水平) 、房颤(可致卒中) 、颈动脉狭窄(可致卒中) 。

6.营养状态

DKD 患者营养不良的发生率较高,同时营养状况也是影响DKD患者预后的重要因素之一。

当GFR＜60 ml·min-1·1.73m-2时,发生营养不良的风险明显增高，因此建议将此定为筛查的起始时机，监测频率应根据营养不良风险而定。

DKD营养状态综合评定的内容如下：(1)人体测量:体重指数、肱三头肌皮褶厚度和上臂围等；(2)生化指标：血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白等指标；(3)通过主观综合营养评估(SGA) 量表评定，并给出SGA评分等级。

7.当 GFR＜60 ml·min-1·1.73m-2时，还需对CCVD、营养不良以外的其他CKD并发症进行评估

包括代谢性酸中毒、电解质紊乱、贫血、慢性肾脏疾病-矿物质-骨代谢异常(CKD-MBD)、继发性甲状旁腺功能亢进等，具体评估指标、评估时机、监测频率详见表2。

表2 .糖尿病患者CKD的管理

除专家共识中的上述指标外，临床上常用于慢性肾脏病的标志物还有：尿转铁蛋白、尿IgG、尿α2巨球蛋白等。

尿转铁蛋白  

尿TRF/Cr在糖尿病正常尿蛋白组即表现出异常增高，表明TRF/Cr能更敏感地反映肾小球的损伤，测定尿TRF和mAlb对早期诊断糖尿病肾病有良好的诊断价值。

尿IgG

反映肾小球分子筛屏障受损情况，主要用于肾功能恶化程度和预后评价。尿IgG排泄量＞250mg/d，可作为肾功能恶化的指标。糖尿病患者代谢紊乱时，会导致弥漫性及渗出性肾脏病变，尿液中可出现大量IgG。

选择性蛋白尿指数（SPI）

同时测定血、尿IgG和TRF，计算SPI，可以反映肾小球通透性异常的严重性和可逆性。

SPI界于0.1-0.2之间时为中选择性，是正常的临床表现。

SPI<0.1时为高选择性，即主要是分子量较小的蛋白质通过了肾小球滤膜，如肾病综合征。尿中以mALB为主，称为选择性蛋白尿，提示肾小球轻微病变。

SPI>0.2时为低选择性，提示肾小球病变严重，是非选择性蛋白尿，预后较差。

尿α2巨球蛋白

分子量达770kD，不能通过肾小球滤过膜，是肾小球滤过膜严重受损的指标。

四、总结