Eur J Endocrinol：小RNA在自身免疫性和非自身免疫性糖尿病和对照组中差异表达

背景:大多数糖尿病患者被归类为1型或2型糖尿病。1型糖尿病基本上是一种自身免疫性疾病。自身免疫也存在于具有二型糖尿病表型但可检测到抗胰腺β细胞自身抗体的患者中。这种形式的糖尿病，成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)，占以前认为的2型糖尿病的4-10%。LADA的诊断通常基于糖尿病诊断时自身抗体(主要是GAD自身抗体)的存在，糖尿病发作时年龄> 30岁，以及从诊断时间到开始胰岛素治疗时间之间至少6个月。LADA的高GADA水平与较早的胰岛素启动、较低的身体质量指数和1型糖尿病相关基因相关，例如，在表型和基因型上都更像1型糖尿病(7-9)。相反，低GADA水平与更像二型糖尿病的表现型和基因型相关。

总的来说，LADA的病理生理学和遗传特征远不如它的同类1型和2型糖尿病那样为人所知。虽然今天的LADA和2型糖尿病很容易通过测量胰腺自身抗体(如GADA)来区分，但LADA和成人发病的1型糖尿病主要通过胰岛素起始时间来区分，因此受临床医生决定的影响。成人发病的1型糖尿病患者比LADA患者更常出现2种或更多自身抗体水平升高，尽管LADA患者也可能出现其他自身抗体阳性，如胰岛抗原2 (IA-2)和锌离子转运蛋白8 (ZnT8)。在1型糖尿病中C肽浓度也很低或检测不到，但在LADA通常是正常或低的。因此，在LADA和成人发病的1型糖尿病之间更精确的区分是一个相关的临床问题，并且为了更精确的诊断，需要可以区分糖尿病亚组的生物标志物。

发现微小核糖核酸(miRNAs)可用作许多疾病(包括1型和二2型糖尿病)的发展和进展的生物标志物。研究表明，miRNAs是稳定的，并且容易在来自生物库的血清中检测到，因此可以在收集后几年用于生物标志物发现。Zampetaki等人的一项研究发现，使用五种最重要的mirna(miR-15a，miR-126，miR-320，miR-223，miR-28-3p)的表达谱可以识别70%的二型糖尿病患者。这些微小核糖核酸在糖尿病诊断前被改变，也可以预测大约50%后来发展成二型糖尿病的人。关于LADA微小核糖核酸的知识很少。Seyhan等人和Yu等人最近的两项研究表明，miRNAs可能是区分糖尿病亚型的有用生物标志物；然而，这两项研究中LADA患者的数量有限。因此，仍然不清楚miRNAs谱是否可以识别处于发展LADA风险中的个体，以及miRNAs的表征是否可以更好地区分LADA、1型和2型糖尿病。

目的:我们旨在研究自身免疫性和非自身免疫性糖尿病患者与非糖尿病对照者之间循环sRNAs的差异。

设计:本横断面病例对照研究包括HUNT研究第三次调查的参与者。

方法:我们对成人发病1型糖尿病(n=51)、二型糖尿病(n=50)和成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA，n=51)以及作为对照组的非糖尿病HUNT3参与者(n=51)的血清进行sRNA测序。使用limma-voom在R中进行sRNAs的差异表达分析。

结果:我们发现了自身免疫性糖尿病(1型糖尿病和LADA)和非自身免疫性糖尿病(二型糖尿病)以及糖尿病患者和非糖尿病对照组之间sRNA表达的差异。以微小miRNA)为重点，我们鉴定了10种差异表达的成熟miRNA和30种差异表达的miRNA变体(isomiRs)。我们还发现了其他sRNA类别中的显著变化，包括与非糖尿病对照组相比，糖尿病患者转移RNA片段的显著上调。我们基于显著的sRNA创建了交叉验证的sRNA信号，以高特异性和敏感性区分糖尿病患者和非糖尿病对照，以及自身免疫性和非自身免疫性糖尿病。sRNA资料没有区分1型糖尿病和LADA。

图1:差异表达的其他sRNAs。显示的是使用limma-voom在组之间显著检测为差异表达的sRNAs。id对应于RNACentral IDs。不同sRNA被检测为显著的比较显示为单独的热图，其中红色和灰色分别表示sRNA差异显著和不显著。

图2:miRNA-(A-B)，isomiR- (C-E)和其他sRNA- (F-G)签名的留一交叉验证模型的ROC曲线。仅显示通过留一交叉验证的签名。信号包括那些在调整多重测试后对不同组比较有意义的RNA(见留一法交叉验证的详细方法)。

结论:循环sRNAs在糖尿病患者和非糖尿病对照之间以及自身免疫性和非自身免疫性糖尿病之间存在差异表达。

原文出处： Sørgjerd EP,  Mjelle R,  Beisvåg V, et al.Small RNAs are differentially expressed in autoimmune and non-autoimmune diabetes and controls.Eur J Endocrinol 2022 May 01