Cancer Cell：何川/罗成等合作发现抑制YTHDF2可增强放疗的抗肿瘤疗效

RNA N⁶ -甲基腺苷(m⁶A )修饰与癌症进展有关。然而，m⁶A对放疗抗肿瘤作用的影响及相关机制尚不清楚。

2023年5月25日，芝加哥大学Ralph R Weichselbaum、何川、Hua Laura Liang及中国科学院上海药物研究所罗成共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“YTHDF2 inhibition potentiates radiotherapy antitumor efficacy”的研究论文，该研究表明电离辐射(IR)在小鼠模型和人体内均可诱导免疫抑制的髓源性抑制细胞(MDSC)扩增和YTHDF2表达。IR后，髓细胞中Ythdf2的缺失通过改变MDSC分化、抑制MDSC浸润和抑制功能增强抗肿瘤免疫并克服肿瘤放射抵抗。局部IR对MDSC谱系景观的重塑被Ythdf2缺乏所逆转。

IR诱导的YTHDF2表达依赖于NF-κB信号传导；反过来，YTHDF2通过直接结合和降解编码NF-κB信号负调控因子的转录本，导致NF-κB活化，从而形成IR-YTHDF2-NF-κB回路。YTHDF2的药理抑制克服了MDSC诱导的免疫抑制，并改善了联合IR和/或抗PD-L1治疗。因此，YTHDF2是一个有希望改善放疗(RT)和RT/免疫治疗联合的靶点。

50%-60%的癌症患者采用放射治疗(RT)。尽管技术和治疗方法不断改进，但大多数患者在局部(由于肿瘤放射耐药)或远处转移部位经历治疗失败。肿瘤细胞放射耐药导致治疗失败，而放射增敏治疗策略通常集中在抑制DNA修复或增加DNA损伤上。免疫环境对可治愈性至关重要。临床前数据表明，电离辐射(IR)单独或联合检查点阻断具有免疫刺激作用。受到这些有希望的临床前结果的鼓舞，越来越多的结合检查点阻断和IR的临床试验已经启动。尽管刺激个体患者的反应，但只有两个随机试验在提高生存率方面显示出积极的结果。然而，检查点免疫治疗和放射治疗在人类中是否存在一致的有意义的相互作用尚未确定。

髓源性抑制细胞(MDSCs)已成为抗肿瘤免疫反应的关键负调节因子。抑制肿瘤治疗的免疫抑制效应是治疗成功的关键一步。在癌症环境下，MDSCs保持细胞可塑性，并可根据肿瘤和正常组织微环境以及各种治疗方法重新编程为各种髓细胞。MDSCs免疫抑制的机制包括分泌或表达免疫调节因子，下调细胞毒性CD8⁺ T细胞功能。肿瘤浸润MDSCs可能是临床前/临床放射和免疫检查点阻断抵抗的原因。

文章模式图（图源自Cancer Cell ）

在临床前研究中，分级和次分级治疗方案均导致MDSC扩张，从而导致肿瘤放射耐药。临床研究还表明，放疗诱导MDSCs扩增和免疫抑制，这些影响似乎与患者的不良预后有关。有几个正在进行或最近完成的1期和2期临床试验旨在调节MDSCs以不同的方式增强免疫治疗。例子包括MDSC消耗、MDSC迁移阻断(20项试验使用CCR5/CCR2拮抗剂，52项试验使用CSFR拮抗剂)、MDSC功能阻断以减弱其抑制作用(靶向磷酸二酯酶5以减少iNOS和ARG1的产生)，以及利用全反式维甲酸诱导MDSC分化。尽管有这些研究，但没有随机试验表明生存率有所提高。

N⁶ -甲基腺苷(m⁶A)是真核生物中最常见的mRNA修饰物，调控修饰后mRNA的稳定性和翻译。m⁶A受“书写者”(甲基转移酶复合物:METTL3、METTL14和WTAP)的动态调控，“擦除者”(去甲基化酶:FTO和ALKBH5)去除m⁶A标记，“读取者”(YTHDF1/2/3和YTHDC1/2)识别m⁶A修饰的RNA以调节RNA代谢。在m⁶A读取蛋白中，YTHDF1促进mRNA翻译；YTHDF2促进mRNA降解；而YTHDF3根据生物学背景促进翻译和RNA降解。

最近的研究表明，m⁶A “读取者”和“擦除者”与多种癌症类型的肿瘤生长有关。只有少数研究涉及到 “读取者”对抗肿瘤免疫应答的影响：缺失Ythdf1可通过降低经典树突状细胞的溶酶体蛋白酶增强交叉引导活性，抑制肿瘤生长。YTHDF2影响许多生物过程，包括细胞周期进程、应激反应和调节造血干细胞扩增。然而，YTHDF2在免疫细胞中的内在作用，特别是与放疗和免疫治疗的关系尚未深入探讨。

该研究发现IR介导了RT后表达Ythdf2的MDSC群体的增加，这与RT后的转移进展有关。在小鼠模型中，髓系细胞中Ythdf2的缺失通过改变MDSC分化、抑制MDSC向肿瘤转运和减弱其抑制功能，增强了局部肿瘤IR的疗效。IR通过NF-κB活化诱导YTHDF2，导致其直接靶点Adrb2、Metrnl、Smpdl3b下调，负性调节NF-κB信号通路。通过小分子药物筛选鉴定的YTHDF2抑制剂DC-Y13-27与YTHDF2的缺失类似，增强了放疗和放射免疫联合治疗的抗肿瘤作用。通过阻断YTHDF2减轻免疫抑制是一种治疗模式，不仅可以改善局部肿瘤控制，还可以抑制远处转移。

参考消息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00163-0#%20