Advanced Science：以子之矛、攻子之盾，南大董磊团队利用凋亡小体突破血脑屏障，递送治疗药物

血脑屏障（BBB）是限制性最强的屏障，可阻止大多数生物分子和药物进入大脑，为治疗脑血管疾病设置了“屏障”。

血脑屏障（BBB）是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。

血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，然而，血脑屏障同时也阻止了大多数小分子药物和大分子（例如肽，蛋白质和基于基因的药物）的转移，严重限制了神经中枢系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。

随着日益严重的人口老龄化问题，阿尔兹海默症等神经退行性疾病正在快速增长，脑部疾病的治疗面临严峻挑战，因此，迫切需要有效突破血脑屏障的药物递送策略。

近日，南京大学生科院董磊教授、张峻峰教授、澳门大学王春明教授作为共同通讯作者，在 Advanced Science 期刊发表了题为：Delivering Antisense Oligonucleotides across the Blood‐Brain Barrier by Tumor Cell‐Derived Small Apoptotic Bodies 的研究论文。

该研究证实，脑转移性癌细胞分泌的纳米级凋亡小体，可作为一种新型的能够突破血脑屏障的药物递送载体，小鼠模型实验证实，携带反义寡核苷酸的凋亡小体，能够有效缓解帕金森氏病症状，并有望彻底改变许多脑部疾病的诊断、预防和治疗

凋亡小体（Apoptosis Body，ABs）是垂死细胞所分泌的一种囊泡结构，早在半个世纪前就已经被发现了，但是它们的作用却被低估了。

由于凋亡小体的大小分布不均匀（直径从数百到数千纳米不等）、组成复杂（包含较大的染色体DNA片段和各种胞质蛋白），因此很少考虑用于药物递送。

但是，对于具有多种天然生物活性脂质和丰富蛋白质的凋亡小体，不应当仅仅是一个体内回收系统，还应当具有更多的功能。

在本文中，研究小组分离了小凋亡小体（small Apoptosis Body，sABs），并揭示了它们作为靶向大脑的递送系统的潜在优势。

首先，与微米级的凋亡小体相比，小凋亡小体（sABs）的大小更均匀，DNA片段少，RNA丰富。

其次，小凋亡小体（sABs）在血清中稳定并且在体内具有长循环时间，不易被吞噬细胞吞噬。

第三，药物在sABs中的装载效率很高，并且该过程高效、可控。

最后，小凋亡小体（sABs）是从细胞膜上脱落的囊泡，因此细胞膜中的分子保留在这些囊泡上，提供了掺入靶向配体的方法。

凭借上述这些优势，小凋亡小体（sABs）可能成为药物递送的新的候选者。

接下来，研究团队发现，抗TNF-α反义寡核苷酸（ASO）与阳离子魔芋葡甘露聚糖（cKGM）结合，可以通过转染/凋亡诱导过程成功地加载到小凋亡小体（sABs）中，并且具有高大脑转移能力的黑色素瘤细胞（B16F10）细胞产生的小凋亡小体（sABs）具有极高的大脑递送效率 。

进一步的研究表明，装载ASO的小凋亡小体（sCABs）被脑血管内皮细胞（b.End3）转运，突破了由CD44v6介导的血脑屏障，最终被大脑中的小胶质细胞吸收。

在帕金森氏病（PD）小鼠模型中，装载ASO的小凋亡小体（sCABs）通过ASO的抗炎作用，极大地改善了小鼠帕金森氏病的症状。

这项研究表明，来自脑转移性癌细胞的小凋亡小体（sCABs）是出色的靶向大脑的递送载体，它们不仅具有出色的递送效率，而且比其他细胞外囊泡具有更高的规模化生产潜力，有望彻底改变许多脑部疾病的诊断、预防和治疗。

该研究的通讯作者董磊教授表示，小凋亡小体（sCABs）将能够克服以外泌体为基础的治疗方法的瓶颈，有望成为一种新型体内药物递送系统。

原始出处：

Yulian Wang Jiayun Pang Qingyun Wang， et al. Delivering Antisense Oligonucleotides across the Blood‐Brain Barrier by Tumor Cell‐Derived Small Apoptotic Bodies. Advanced Science， 2021.