Nature：揭开癌细胞中线粒体的关键功能，为癌症治疗提供新策略

线粒体（mitochondrion），是细胞的“能量工厂”，线粒体内有一套独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA）。由于线粒体在能量稳态中的重要作用，因此，线粒体障碍会导致多种疾病发生，包括发育障碍、神经肌肉疾病、代谢疾病、癌症进展等等。

虽然科学家们早就知道，线粒体在癌细胞的代谢和能量产生中起着至关重要的作用。然而，到目前为止，人们对线粒体网络的结构组织及其在整个肿瘤水平上的功能性生物能量活性之间的关系知之甚少。

近日，加州大学洛杉矶分校的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Spatial mapping of mitochondrial networks and bioenergetics in lung cancer 的研究论文。

该研究使用正电子发射断层扫描（PET）结合电子显微镜来生成基因工程小鼠肺肿瘤中线粒体网络的三维超分辨率图谱。研究团队使用深度学习（Deep Learning）技术，根据线粒体活性和其他因素对肿瘤进行分类，量化了整个肿瘤中成百上千个细胞和成千上万线粒体的线粒体结构。

研究团队检查了非小细胞肺癌（NSCLC）的两种主要亚型——肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC），并在这些肿瘤中发现了不同的线粒体网络亚群。重要的是，他们发现线粒体经常与脂滴组织起来，以创建独特的亚细胞结构，支持肿瘤细胞代谢和线粒体活动。

线粒体对癌症细胞的代谢和生物能学的控制至关重要，线粒体形成高度有组织的网络，其中它们的内外膜结构决定了它们的生物能量容量。然而，在体内描述线粒体网络的结构组织与其生物能量活性之间关系的研究仍然有限。

在这项研究中，研究团队使用由正电子发射断层扫描成像、呼吸测量和三维扫描块面电子显微镜组成的集成平台，对非小细胞肺癌（NSCLC）的线粒体网络和生物能量表型进行体内的结构和功能分析。

研究团队在NSCLC肿瘤中发现的不同生物能量表型和代谢依赖性与存在的线粒体网络的不同结构组织一致。此外，该研究还发现线粒体网络在肿瘤细胞中被组织成不同的区域。

在氧化磷酸化和脂肪酸氧化率高的肿瘤中，发现了线粒体与脂滴接触并围绕在其中的液滴周围的线粒体网络。而在氧化磷酸化率低的肿瘤中，高葡萄糖通量调节线粒体的核周定位、嵴结构重塑和线粒体呼吸能力。这些研究结果表明，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，线粒体网络被划分为不同的亚群，这些亚群控制着肿瘤的生物能量容量。

研究团队表示，这项研究代表了使用基因工程小鼠模型生成高分辨率的肺癌三维图谱的第一步。利用这些图谱，研究团队已经开始进一步创建肺部肿瘤的结构和功能图谱，这有助于了解肿瘤细胞如何在结构上组织其细胞结构，以应对肿瘤生长的高代谢需求。这些发现还提供了有关癌细胞中线粒体功能的关键信息，有望为目前的癌症治疗策略提供新的信息和改进方法，同时为肺癌靶向肺癌指明了新的方向。

论文第一作者 Han Mingqi 博士表示，这项研究在肺癌的代谢通量中找到了新发现，揭示了肺癌细胞的营养偏好可能是由它们的线粒体与其他细胞器组成的亚细胞区隔化决定的，要么依赖于葡萄糖，要么依赖于游离脂肪酸。这一发现对开发针对肿瘤特异性营养偏好的有效抗癌疗法具有重要意义。多模态成像方法使我们能够揭示癌症代谢的这一以前未知的方面，我们相信它也可以应用于其他类型的癌症，为这一领域的进一步研究铺平道路。

原始出处：

Han， M.， Bushong， E.A.， Segawa， M. et al. Spatial mapping of mitochondrial networks and bioenergetics in lung cancer. Nature (2023). https：//doi.org/10.1038/s41586-023-05793-3.