李建军：药物机制是PCSK9抑制剂临床获益的有力保证

追本溯源：动脉粥样硬化本质是脂质参与的炎症反应

ESC 2018上，动脉粥样硬化（AS）的发病机制和干预策略再次成为学者们关注的焦点。一方面，LDL-C在AS进程中的核心作用得到了不断积累的证据支持。机制研究显示，LDL-C对AS的作用贯穿AS斑块形成、进展和结局的始终，主要表现为增加斑块的不稳定性，最终导致斑块破裂和血栓形成。ESC 2018上报告的一项纳入超过200万受试者、2000万患者-年随访和15万例心血管事件的荟萃分析显示，无论对于随机对照研究、孟德尔随机化研究还是前瞻性观察性研究，LDL-C水平和心血管事件风险均呈显著的线性关系。 另一方面，AS炎症学说拓展了我们对缺血性心脏病系统性管理的视角。AS是具有慢性炎症反应特征的病理过程，AS的发生和发展始终伴随炎症反应，C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质及相关信号通路被证实在AS进程的上游发挥作用，显著增加斑块进展、不稳定性和心血管事件的风险。 由此可见，我们需要从LDL-C的核心作用和炎症反应的基础环境出发，针对关键靶点选择干预策略，有效降低LDL-C水平并抑制炎症反应相关环境，才能真正达到防治AS的目的。

PCSK9是近10余年来发现的AS最新干预靶点之一。PCSK9是一种由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，能够与LDLR结合，介导后者进入肝细胞后至溶酶体降解，导致肝细胞表面的LDLR数量减少，从而使其对LDL-C分子的摄取和清除能力下降，最终表现为血浆LDL-C水平升高（Figure1）。因此，下调PCSK9的表达、抑制PCSK9的功能是降低LDL-C的有效途径（Figure2）。

Figure 1 PCSK9的作用机制

Figure 2 PCSK9的多重抑制途径

PCSK9单克隆抗体（mAb）抑制剂可以和PCSK9中与 LDLR相互作用部位的临近区域结合，从而阻止 PCSK9 与LDLR的相互作用，使LDL-C更多地被LDLR清除，主要包括依洛尤单抗等。既往研究从分子水平证实，抑制PCSK9表达能够有效降低 LDL-C，并且这种作用是强效且深远的。

首先，PCSK9抑制剂强效降脂，有效干预了AS核心机制。以依洛尤单抗为例，从早期临床试验到近期发表的FOURIER研究等均证实，依洛尤单抗能够在他汀强化调脂治疗基础上进一步显著降低LDL-C水平，显示出PCSK9抑制剂的机制优势。ESC 2018上有学者指出，降LDL-C治疗需“量体裁衣”，在制定LDL-C目标值的基础上，个体化评估患者的危险分层和心血管剩余风险，并通过药物联合、剂量滴定等方式实现LDL-C达标，以实现更多心血管获益。

其次，PCSK9抑制剂可能一定程度上干预了AS炎症反应，进一步实现血管获益。2018年发表的FOURIER最新研究结果显示，LDL-C和hsCRP均与主要终点独立相关，无论基线hsCRP水平如何，依洛尤单抗均有显著的心血管获益，其中基线hsCRP水平较高的患者绝对风险降低幅度更大。

最后，PCSK9抑制剂的靶向干预也是安全性的保证。目前临床应用的PCSK9抑制剂为mAb、注射剂型，用药方案简便。ESC 2018上报告的一项真实世界研究显示，PCSK9抑制剂应用1年的不良事件率低，患者的依从性良好。

另辟蹊径：PCSK9抑制剂通过多重机制改善心血管预后

首先，PCSK9抑制剂针对多重血脂指标，可能实现更多获益。ESC 2018上学者提出，除LDL-C外，脂蛋白a[Lp(a)]、甘油三酯（TG）、HDL-C等指标均与心血管事件相关，也可能作为AS风险评估和疗效评价的替代指标。ESC 2018上报告的研究提示，PCSK9抑制剂能够显著降低Lp(a)水平，高TG血症患者接受PCSK9抑制剂治疗后也可获得更大的TG降幅。可见，抑制PCSK9是血脂谱长期管理的重要策略。

其次，PCSK9抑制剂可能通过减轻缺血/再灌注（I/R）损伤实现心肌保护。在心脏I/R期间，血浆PCSK9水平的升高可能促进炎症和氧化等病理过程，进一步导致心功能障碍。ESC 2018上报告的一项研究通过构建I/R动物模型显示，在缺血损伤前即刻给予PCSK9抑制剂可减少心肌梗死面积、提高左室射血分数，从而发挥心脏保护作用（Figure3）。

Figure 3 PCSK9抑制剂减少心肌梗死面积

同时，PCSK9抑制剂还能进一步延迟首次心室颤动的发作时间，减轻心律失常易感性。如果仅于再灌注前给予PCSK9抑制剂，则无法实现上述获益。机制研究进一步发现，PCSK9抑制剂能够促进连接蛋白43的磷酸化水平，同时能够降低线粒体活性氧水平、抑制线粒体去极化并减轻线粒体肿胀。PCSK9抑制剂可能通过上述机制，改善I/R导致的心肌损伤和减少心律失常风险，进一步改善左室功能，可见缺血损伤前抑制PCSK9水平即可产生显著获益。

总 结

最后，PCSK9抑制剂未来的发展前景广阔。一方面，随着对PCSK9降解LDLR作用机制的深入理解，调节PCSK9与LDLR结合新的分子途径包括PCSK9小分子干拢RNA（Inclisiran）和PCSK9疫苗（AT04A）等仍在不断探索中，为有效抑制PCSK9提供更多策略。另一方面，抗炎策略的心血管获益也初见端倪，2017年发表的CANTOS研究显示，应用IL-1β的mAb可降低既往心肌梗死患者的炎症标志物水平，进而实现心血管获益。因此，降LDL和抗炎治疗可能通过PCSK9抑制剂为基础的治疗策略实现，成为AS防治未来的方向。