AJRCCM：NEDD9 是肺循环中血小板-内皮粘附的新型可调节介质

活化的血小板和内皮之间的相互作用是许多肺血管疾病的关键致病事件。人肺动脉内皮细胞 (HPAEC) 中缺氧信号通路的上调对于以肺血栓栓塞性动脉重塑为特征的临床疾病也很常见。肺循环中已经报道了缺氧血管损伤对内皮功能障碍的影响，包括增殖和纤维化。然而，关于在缺氧条件下调节血小板-肺内皮相互作用的分子机制的数据很少。

在癌细胞系中，缺氧会增加 NEDD9的缺氧诱导因子 1α 依赖性转录调节，NEDD9 是一种支架蛋白，可控制参与转移的众多蛋白质-蛋白质相互作用。反过来，转移与异常的血小板-内皮粘附相关，从而表明 NEDD9 可能在促血栓形成病理表型的发病机制中未被识别。在腔内肺栓塞后观察到血管缺氧诱导因子 1α 表达增加，这通常是慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 的先兆事件，以及 CTEPH 肺动脉内膜切除术标本的细胞。此外，肺内皮 NEDD9 的积累会促进纤维化血管重塑、内皮功能障碍和肺动脉高压。基于这些一致的观察结果，我们假设缺氧引起的 NEDD9 上调是一种未被认识的机制，可以调节致病性血小板 - 肺内皮粘附。

研究目的：鉴定血小板-肺动脉内皮细胞粘附和血栓性重塑的缺氧敏感性、可修饰介质。

研究方法：使用网络医学分析缺氧处理的人肺动脉内皮细胞中的蛋白质-蛋白质相互作用。液相色谱-质谱和微量热泳的数据为抑制血小板-内皮粘附的新型抗体 (Ab) 的开发提供了信息，该抗体在慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 患者的细胞和体内三种动物模型中进行了测试。

研究主要结果：蛋白质 NEDD9 在计算机缺氧血栓体网络中得到鉴定。与常氧相比，缺氧 (0.2% O2) 24 小时增加了 HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）依赖性 NEDD9 体外 上调。增加的 NEDD9 位于来自对照供体和 CTEPH 患者的细胞的质膜表面。在动脉内膜切除术标本中，NEDD9 与血小板表面粘附分子 P-选择素共定位。我们定制的抗 NEDD9 Ab 靶向 NEDD9-P-选择素相互作用，并抑制体外对照供体和体外 CTEPH 患者的活化血小板与肺动脉内皮细胞的粘附。与对照小鼠相比，在用抗 NEDD9 Ab 治疗的 NEDD9-/- 小鼠或野生型小鼠中，ADP 诱导的血小板-肺内皮聚集和肺动脉高压减少，这也减少了体内慢性肺血栓栓塞性重塑。

研究结论：NEDD9-P-选择素蛋白-蛋白相互作用是一个可改变的靶点，通过它抑制血小板-肺内皮粘附和血栓栓塞性血管重塑，对缺氧信号通路增加的患者（包括 CTEPH）具有潜在的治疗意义。

文章出处：

Alba GA. NEDD9 Is a Novel and Modifiable Mediator of Platelet-Endothelial Adhesion in the Pulmonary Circulation. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Jun 15;203(12):1533-1545. doi: 10.1164/rccm.202003-0719OC. PMID: 33523764; PMCID: PMC8483217.