脑出血血肿扩大：定义、预测因子与预防

在急性脑出血发病24小时内，五分之一的患者会发生血肿扩大，并与死亡和残疾相关，这使其成为一个有吸引力的治疗靶点。积极干预的时间窗很短，因为血肿扩大多发生在发病后3小时内。基线出血量、抗栓治疗和CTA点征与血肿扩大的风险增加有关。平扫CT特征是血肿扩大的的有效预测指标，但它们对当前模型的潜在贡献仍待研究。在随机临床试验中，控制血压和止血治疗可使降低血肿扩大，但并没有改善功能预后。未来临床试验关注基于平扫CT超早期选择受试者，以显示在血肿扩大高危人群中的临床获益，或研究纳入标准广泛的临床试验中治疗效果的异质性。

脑出血引起的卒中治疗方案很少，最终血肿体积是功能预后的最强预后决定因素。平均20%的脑出血患者出现血肿扩大，血肿扩大者功能预后更差。虽然预防血肿扩大可能是一种有吸引力的治疗策略，目前研究的治疗方法没能改善功能预后。一个关键的挑战是，在患者发生脑出血时快速识别血肿扩大的高危患者。

尽管终止持续出血可能会改善患者预后，但在未来的随机临床试验能验证这一假设之前，有四个要点需要澄清：具有临床显著性的血肿扩大量，哪些生物标志物识别显著血肿扩大的最高风险个体最优，最有效的止血措施，以及为什么成功减少血肿扩大不能改善功能预后的原因。血肿扩大的新定义为急性期治疗的效果提供参考，对目前广泛接受的临床显著血肿扩大的界值提出质疑。一些临床变量可以辅助预测血肿扩大的风险，一些平扫CT特征是很有希望的生物标志物。使用平扫CT有助于根据风险对患者进行分层，尤其是在移动卒中单元。此外，深度学习方法可能改进基于图像的预测模型，并识别可能从有效的抗血肿扩大治疗中受益的患者。限制血肿扩大的治疗时间窗口很短，大多数治疗方法在疾病自然病程早期实施时可能是最有效的。这篇综述对过去5年在血肿扩大的定义、临床效果、结果预测和预防方面的进展进行了批判性评价。

血肿扩大的定义及临床影响

血肿扩大，表现为随访神经影像上血肿体积增加，是脑出血后早期神经功能恶化及不良临床预后的主要原因。然而，脑出血发病时间与血肿扩大之间的关系并非线性，最初3小时内扩大风险最高，而在6小时后进入平台期。约五分之一患者出现血肿扩大，发病6小时内到院的患者中约三分之一出现血肿扩大。血肿扩大的病理生理机制是复杂的，目前仍存在争议。目前已提出不同的可能导致活动性出血和血肿扩大模型和生物学机制（图1；面板板1）图1：基线与随访平扫CT提示血肿扩大

68岁男性 ，急性脑出血，发病5小时(A)和17小时(B)成像，显示明显的血肿扩大(70%)。(C)基线影像出血示意图(橙色突出显示)和持续活动出血部位继发出血的假设部位(数字1、2和3)，红色箭头：占位效应扩展方向。蓝色箭头表示脑室内扩展，红线表示一束纤维，代表物理限制向特定方向扩张。(D)最终出血量示意图，与先前标记的出血体积重叠(橙色突出显示)。定义脑出血临床显著血肿扩大的方法有几种。第一个定义基于研究者在视觉上能够分辨基线和随访头颅CT血肿量差异的能力提出一个阈值，即血肿体积相对增加40%或绝对增加12.5ml。基于体积分析中观察到的变异性通常＜40%的阈值，且体积和球体直径的数学关系（33%的体积变化对应10%的直径变化），随后提出的33%相对体积增加的阈值。过去6年发表的研究发现基线血肿量与血肿扩大的最小可检测差异相关，提示更小的阈值更合适（例如，基线血肿体积＞10ml，增大超过3ml；基线血肿＞50ml，增大超过6ml）。尽管这些定义考虑了测量方法的最小可检测差异，但未考虑与脑出血临床预后的关系。

当评估最小相关临床差异时，任何血肿体积增加（使用半自动容量法测量）对预后都有显著影响。血肿扩大每增加1ml，死亡或残疾风险增加5%。当对显著血肿扩大的各种阈值与预后的关系进行研究时，所有这些阈值（包括3ml，6ml，12.5ml或33%相对增大）都是不良临床预后的预测因素。此外，脑实质血肿经常扩展到脑室，如果定义没有考虑脑室扩展可能忽略这种情况，而脑室扩展与预后的关系呈指数性。血肿扩大也可作为一个连续谱，使用血肿变化分析。这个方法可能为急性脑出血的病理生理和治疗策略的生物学效应提供新的见解。

观察性研究和临床试验需要对显著血肿扩大的定义形成共识，以便进行研究间的比较。理想的定义应该是在测量技术的最小可监测差异的基础上有一个体积阈值，包含脑室内血肿扩大，且与临床预后有明确和有意义的关联。然而，从严格的临床角度来看，任何可测量的血肿体积增加对脑出血患者都是有害的。

脑出血血肿扩大的预测因子

发病-首次大脑影像时间

血肿扩大是脑出血自然史的早期事件；大部分出血通常在发病后3-6小时内出现。诊断影像的时间和血肿扩大的关系并非线性，血肿扩大的风险随着平扫CT距离发病时间的增加而下降，但在抗凝剂相关脑出血患者中，指导凝血功能纠正前，血肿扩大的风险仍然很高。大约三分之一脑出血患者起病时间不详，血肿扩大很常见，和不良预后相关。

抗栓治疗

有潜在凝血功能障碍的患者在很长一段时间血肿扩大的风险很高，可能是由于出血持续时间长，或者止血容易后再出血。服用维生素K拮抗剂相关脑出血在头6小时脑出血扩大风险超过50%，持续扩大超过24小时，死亡风险是无凝血功能障碍的患者的2倍。同样，直接口服抗凝剂相关脑出血血肿扩大风险增加，但相较维生素K拮抗剂相关脑出血低，且临床结局更好。使用抗血小板药物是血肿扩大的预测因子，但风险没有抗凝剂相关出血那么高。

影像学预测因子

影像学检查可以发现血肿扩大的高危患者。神经影像学标志物可以提高我们对血肿扩大机制的理解。血肿扩大的影像学标志物大部分依靠CT，因为CT应用广泛，且在脑出血急性期具有优势。血肿扩大的最重要影像学标志物是基线血肿体积。在发病早期中/大量脑出血（基线体积75ml风险最高）是血肿扩大的最高危因素。超早期血肿扩大（定义为基线血肿体积除以起病-影像事件[ml/h]）是脑出血超急性期出血素的间接测量指标，是血肿扩大的可靠预测指标。

在临床实践中，可以使用椭圆体积公式近似计算基线脑出血体积。此外，一些新的影像软件提供了易用的半自动基于密度的平面测量工具。

平扫CT通过检测高危脑血肿的形状和密度特征，为血肿扩大风险提供数个其他见解。目前已经有多个术语用于描述血肿的不规则性（形态变量）和不均匀性（密度变量）。一项平扫CT标志物的meta分析发现血肿形态特征预测血肿扩大的敏感性在32%-63%，特异性在47%-92%。密度特征的敏感性和特异性类似（敏感性 28%-63%，特异性 65%-89%）。平扫CT标志物对于预测血肿扩大、作为临床试验选择工具的作用在于保证大型前瞻性研究的检查，且具有可推广到几乎所有环境的优点。目前，平扫CT标志物的准确性表明，它们可用于识别血肿扩大高危患者。

CTA可以发现动脉期血肿内造影剂外渗，这是持续出血的标志物，称为“点征”。与平扫CT特征类似，CTA点征预测血肿扩大的敏感性仍然很低，一项基于5085患者的meta分析汇总预计为57%。这个一般的预测能力与存在所谓“spot mimics”相关，以及鉴别“点征”中由于活动性造影剂外渗及由于内源性止血继发出血溶解形成的纤维蛋白球的挑战。尽管可以通过使用多相CTA提高“点征”预测血肿扩大的能力，在临床实践和临床试验中，需要基线碘造影剂注射是其重要缺点。

在急性期MRI成像的患者中也报道了活动性造影剂外渗的标志物，但这种方法的证据依然不足。MRI评估脑小血管病的严重程度和亚型与基线血肿个体积及血肿扩大速度相关。然而，淀粉样脑血管病相关脑出血的血肿扩大的模式与速度是否与动脉粥样硬化相关脑出血不同尚不清楚，需要进一步研究。过去5年使用监督机器学习的方法已经显示了初步的振奋人心的结果，但近期内不太可能在临床和研究环境中应用。

工具与评分

目前已开发多种识别有血肿扩大风险患者的预测评分。不同的预测评分之间有很大重叠，包括数个临床危险因素，平扫CT，CTA影像学预测因子，及一系列实验室标志物。基线脑血肿体积和平扫CT时机是这些评分中最常包含的2个核心预测因素。在衍生队列（通常是选定的人群）中，基于C统计值（0.7-0.9）评估这些预测评分表现良好，然而，在验证队列中，其区分能力相对较差（0.6-0.8）。唯一C统计值＞0.8的预测评分包括CTA“点征”。然而，由于CTA目前在临床上并不常用，其应用性较差。

几个问题限制了预测评分的适用性和诊断率。首先，研究使用了不同的血肿扩大的定义，一些得分来自回顾性分析。其次，很少有研究进行量化区分和校准统计，很多缺乏外部验证。第三，研究人群中存在显著的异质性。最后，一些评分对于临床常规使用太过耗时，需要脑出血影像的专业知识来分析CTA和平扫CT的血肿扩大特征。在一项大型个体患者数据的meta分析中，4个简单的临床危险因素是血肿扩大的独立危险因素：起病-基线平扫CT时间、基线血肿体积、使用抗血小板药物和使用抗凝剂，C指数为0.78（95%CI 0.75-0.82）。加入CTA“点征”后，C指数仅增加0.05（0.03-0.07）。每个临床医生都能轻易获得的四五个临床预测指标对血肿扩大具有可接受的区分能力。

总而言之，不同的工具可用于预测血肿扩大，但其在临床决策和临床随机试验患者选择方面的应用仍有待探讨。需要大规模前瞻性试验和先进的成像工具结合影像特征的自动分析，以建立具有高区分能力和灵敏度和特异性之间的最佳平衡。未来的研究还应探讨在临床事件中应用预测模型是否能提高患者的管理和预后。

血肿扩大的预防

脑出血的早期识别和管理至关重要，重点是尽量减少血肿扩大和神经系统恶化。现有的医疗方法包括控制血压、纠正凝血功能障碍、在专门的卒中单元或神经重症监护室治疗以及大脑成像。

疑似脑出血的患者应该通过平扫CT(最好是CTA；图2)快速准确诊断，这也可以计算出血量，并识别有无平扫CT标记物或“点征”。限制血肿扩大的早期干预措施应包括快速控制高血压，尽管最佳收缩压目标尚不明确。抗凝相关脑出血的患者应停止使用抗凝药物，并应考虑立即针对所用的抗凝栓药物进行逆转。对于有轻中出血且无通气和重症监护需要的患者，入住卒中单元比入住重症监护病房或普通病房预后更好。一旦病情稳定，患者应持续控制血压、脑水肿、颅内压和癫痫发作。

图2：血肿扩大的影像学标志物

平扫CT片(A-E)和CTA。(A-E)显示CT平扫上形状不规则增加，所有面板左上角显示相应的不规则Barras分级(范围I-V;V表示形状不规则的最高程度圆形插图展现形状特征，包括岛征(黑色或白色星号)和卫星征(黑色星号)。方图中的箭头描述了密度特征，包括混合征(B)、低密度(C - E)和漩涡征(E)。第一个插图(C)表示蛛网膜下腔扩张(绿色箭头)，箭头(CTA)指向一个点征。

降压

收缩压急性升高（称为急性高血压反应）在脑出血后很常见，与血肿扩大和不良预后独立相关，因此是干预的重要目标。几项大型随机对照试验研究了脑出血患者早期强化降压将收缩压降至140mmHg以下的安全性和有效性。

一项来自随机临床试验的个体患者数据的meta分析显示，强化降压是安全的，并且显著减少血肿扩大，但这种降低并没有改善功能预后。这项meta分析观察到治疗策略和药物的异质性，表明当降压治疗滴定到一个强化靶点(而不是使用固定剂量)和使用α和β肾上腺受体阻滞剂时效果增加。从出现脑出血症状到随机化的中位时间为3·8小时，早期治疗与预后改善无关。然而，将在院前环境中使用外用硝酸盐治疗（这可能是有害的）的脑出血患者包括在内，可能会抵消比住院治疗更快速治疗的获益。

ATACH2试验(NCT01176565)的二次分析显示了针对血肿扩大的医疗干预的时间敏感性，在该试验中，快速降低血压(在脑出血起病2小时内)减少血肿扩张并改善功能预后。ATACH2的后期分析显示，有血肿扩大影像学标记(CTA“点征”和平扫CT标记物)的患者并不比无影像学标记的患者更易从强化降压治疗中获益。鉴于只有10%的受试者在随机化之前进行CTA，本研究可能不足以检测显著的异质性效应。另一个可能的解释是影像标记物的诊断性能一般(所有平扫CT特征对血肿扩大的敏感性低于50%)。此外，既往试验比较了强化降压策略和常规降压策略，缺乏与未接受降压治疗的组比较，可能降低了降压治疗的真正效果。

总之，急性脑出血患者的最佳收缩压目标仍然存在争议，尽管有证据表明强化治疗患者血肿扩大减少，但这种方法并没有始终带来更好的结果。对于发病早期到达医院（最好在起病2小时内治疗）的收缩压升高（150-220 mmHg）患者，强化降低收缩压(目标120 - 139mmHg)是相对安全的，除了有肾脏损伤的潜在风险，并可能改善功能预后，减少血肿扩大。平稳地达到收缩压目标，无波动和快速大幅下降(1小时内≥70毫米汞柱)，与改善预后相关。

止血治疗

脑出血患者止血治疗的随机临床试验评估了 抗凝剂逆转的效果及在没有凝血病的情况下使用止血药物的效果（研究最多的2种药物是重组活化VII因子和氨甲环酸；表）

发病3小时内给予重组活化VII因子，可减少血肿扩大约4ml。但是，这一效果未改善预后（FAST试验，NCT00127283 ）。这个临床试验可能没有充分针对血肿扩大风险最高的患者亚群。为了进一步探讨这种缺乏阳性结果的情况，2项临床试验使用CTA“点征”来确定扩大风险最高的个体，均早期停止，未发现预后改变（SPOTLIGHT, NCT01359202; STOP-IT, NCT00810888）。由于患者是在脑出血发病后6.5h登记入组，止血治疗使用时间可能过长。正在进行的FASTEST试验（NCT03496883）研究发病2小时内使用重组活化VII因子治疗。

另一个研究的是氨甲环酸；最大的临床试验（TICH-2，ISRCTN93732214）提示在脑出血发病后早期给药可降低死亡率，但对30天后的死亡率无影响。正在进行的TICH-3试验（ISRCTN97695350）相比TICH-2试验规模更大，对死亡率效应具有更好的检测效力。同样，STOP-MSU试验（NCT03385928）评估氨甲环酸在运动卒中单元的使用，可能显示超早期治疗的重要性。对几项氨甲环酸试验的meta分析发现，氨甲环酸和重组活化VII因子一样，可以减少出血扩大，但未改善预后。此外，没有证据表明有特定影像学特征的患者从氨甲环酸治疗中获益。

止血治疗作为集束化治疗的一部分可能获益最大，包括强化降压。与这一假设一致，TICH-2研究的亚组分析表明，氨甲环酸对收缩压＜170 mmHg的患者相对收缩压高的患者更有效。正在进行的INTERACT3试验（NCT03209258）研究脑出血的集束化治疗 。对于合并凝血功能障碍的脑出血患者，血肿扩大风险高于没有凝血功能障碍的患者。凝血障碍逆转的最佳证据来自维生素K拮抗剂的研究，对比血浆（缓慢逆转）与凝血酶原复合物（快速逆转）。INCH研究（NCT00928915）发现浓缩凝血酶原复合物显著减少血肿扩大。然而，该试验过早停止，因此未能达到其主要结果，但提供了快速抗凝剂逆转可以减少血肿扩大从而改善预后的最有希望的数据。

对使用直接口服抗凝剂的患者，单臂试验发现特定的逆转药物与有效止血相关。一项口服抗凝剂相关脑出血的RCT试验正在进行中（NCT03661528）。推测直接口服抗凝剂与维生素K拮抗剂逆转逆转具有相同的疗效，但治疗时间窗更短，因为口服抗凝剂的半衰期较维生素K拮抗剂短。

如何治疗服用抗血小板药物的患者尚不清楚。最大的血小板输注试验（NTR1303）使用最常用的逆转方法，发现治疗组预后更差，表明血小板输注弊大于利。未来研究针对血小板功能障碍患者的替代药物，如去氨加压素，可能更具前景。

总体而言，促凝剂，如重组活化VII因子和氨甲环酸，可以减少血肿扩大。但是没有明确的证据表明哪些患者能从这些药物治疗中获益。使用凝血酶原快速逆转维生素K拮抗剂可能减少血肿扩大从而改善临床预后。很多研究者相信口服抗凝剂逆转可能具有类似的获益。止血治疗是一种可以减少血肿扩大有前景的治疗策略，但应给与血肿扩大风险最高的患者。此外，止血治疗的最佳使用方法并非单独使用，而是作为脑出血后2小时内减少血肿扩大的多模式方法之一。

表：目前正在进行的针对血肿扩大的临床试验

临床试验设计

数个针对血肿扩大的临床试验没有发现功能结局的总体临床获益。尽管没有获益可能是干预措施对血肿扩大减少很小的结果，但也可能表明，临床获益可能被稀释，可能因为纳入不会出现血肿扩大的患者，被试验治疗方法的不良反应，或被一系列可能影响结果的非血肿扩大因素。理想的针对脑出血血肿扩大的临床试验应该尝试通过应用仔细的临床和影像学标准来扩充血肿扩大风险最高的研究队列。这可以通过机器学习技术改进预测工具，或使用移动卒中单元在血肿扩大的早期治疗。然而，即使在起病2小时内，大多数脑出血患者没有血肿扩大，提示对这些超早期患者需要一些风险分层。血肿扩大预测因子可能不仅有助于选择患者进行解释性随机对照试验，且有助于选择患者用于亚组分析，以在更广泛的试验中研究治疗效果的异质性。

脑出血试验的知情同意

从脑出血患者那里获得参与临床试验的前瞻性知情同意通常是不可能的，因为他们可能有失语、意识障碍或无法签署。只纳入有能力同意的受试者可能会因为排除了受影响最严重的患者而对试验结果产生偏倚。根据管辖区的不同，除了标准的知情同意外，有几种方法可供选择:代理同意(来自合法授权的代表)、推迟同意(患者或代理人在登记后同意)和事先同意(在有风险的患者发生脑出血前要求同意)。不幸的是，在跨辖区和辖区内的同意流程存在很大的差异，这些差异给该领域临床试验的实施带来伦理和方法上的挑战。

许多国家普遍接受代理同意，尽管在COVID-19管控期间，代理同意在实践中很难获得，并可能使实施时间敏感的治疗延迟20分钟或更长时间。一项系统回顾发现32%的情况下代理人对患者偏好的判断是错误的。将纳入人数限制在那些由替代决策者到达急诊室的患者，会对研究结果产生偏倚，降低研究结果的有效性和可推广性。在COVID-19大流行期间，远程决策是常见和被接受的。大流行期间在一些试验中启动远程同意流程，提高招募率，尽管在急性卒中试验中尚未看到类似的比率。推迟同意可以克服有效性和可推广性不足的问题，尽管患者可能会违背自己的意愿参加试验。然而，过去3年的一些研究表明，卒中试验中的患者和代理人接受延期同意，包括颅内出血的SPOTLIGHT试验。事先同意也可以支持参与试验的决定。在脑出血发生之前确定有脑出血风险的患者可能是可行的，在伦理上是可以接受的，尽管这种方法尚未在试验中尝试过。未来评估急性中风和脑出血试验的同意流程的研究应该推进知情同意实践，产生一个在伦理上可辩护的、公平的和有效的试验登记系统。

患者和医疗人员均将出血性治疗视为研究重点，但他们在中风研究中的参与仍然受到限制。未来的研究应纳入患者报告的预后指标，并评估对脑出血患者最重要的功能预后。

总结与未来方向

在几个随机试验中，降压和止血治疗成功地减少了血肿扩大，但并没有持续改善预后。有几个原因可以解释这种差异。简单的解释是，血肿扩大可能不是改善预后的一个合理的治疗靶点。在未选择的患者中，预防血肿扩大对功能恢复的影响较小，需要对患者进行精确的分类，以识别抗扩大治疗的潜在获益人群。

针对血肿扩大的治疗策略没有临床改善，目前已提出几种因素作为可能假设。首先，少量减少血肿扩大可能不足以改善预后，特别是在基线血肿体积中等到较大的患者。然而，如果使用相对血肿扩大的定义，体积增长小的患者通常符合所谓的扩大的条件，即使在总体积绝对增长小，没有临床意义的情况下。对血肿扩大的光谱分析和解释可以更精确地区分不同程度的出血扩大，并为治疗策略的疗效提供新的理解。其次，限制血肿扩大的获益可能被治疗相关的副作用所抵消。第三，病人治疗时可能大部分出血已经发生了。第四，受试者选择可能导致许多血肿扩大风险较低的患者被纳入，稀释了预防治疗的潜在效益。第五，当前的血肿可能足够大，或位于关键的解剖位置，决定最终预后的严重程度，而不管后续的血肿是否扩大。最后，血肿扩大是一个重要的预后决定因素，但其他机制也会影响脑出血患者的脑功能恢复。克服这个问题的一种方法可能是使用复合终点；例如，将影像学血肿扩大与临床恶化或不良功能结局结合在一个综合结果中，并在不同终点之间预先设定优先等级。等级胜率可能是一种有价值的统计方法，可以解释复合终点中包含的多个终点的不同临床相关性。

提高血肿扩大的预测能力

现有预测工具缺乏大规模前瞻性验证研究，其诊断准确性有待提高（面板2）。深度学习是技术发展的一个领域，运用于血肿扩大可能会革新当前的诊断和治疗方法。包含自动影像分析技术在内的预测模型为血肿扩大风险预测提供了置信度评分。一项回顾性单中心观察性研究使用支持向量机模型，预测血肿扩大风险具有较高的敏感性（0.81）和特异性（0.85），总体区分能力良好（AUC 0.89）。未来研究应关注简便快速预测工具的开发，最好是在自动分析辅助下，快速识别血肿扩大的高危患者。这些方法可以提高脑出血管理中的个体化治疗。在自动化方法成功应用于临床实践或在RCT成功识别血肿扩大高危患者前，先前提出的模型和技术尚需要前瞻性验证。移动卒中单元治疗脑出血

与急诊室的传统住院治疗相比，移动卒中单元能缩短缺血性卒中从发病到治疗的时间，预后较好。降低血压和止血疗法是减少急性脑出血患者血肿扩大的最有效疗法，而使用移动卒中单元是一种有吸引力的方式，有助于及时提供这些对时间敏感的治疗方案。移动卒中单元还可以优化脑出血患者的院前分诊，允许快速转运到具有神经外科和神经重症监护服务的机构。移动卒中单元也有可能在短时间内最大程度将脑出血患者纳入临床试验。正在进行的两项试验使用移动卒中单元纳入脑出血发作2小时内的患者，可为院前环境里脑出血治疗的可行性、效益和成本效益提供重要数据。

总之，预防血肿扩大仍然是改善脑出血结局的一个可能的目标，但针对血肿扩大的治疗效果仍不确定。为了最大化未来的研究成果，并获得针对活动性出血的药物治疗的生物学和临床效应的综合证据，需要对血肿扩大的定义和结果测量进行标准化。易用的平扫CT影像标记物和先进的基于深度学习的技术可能优化随机临床试验和最终临床实践中的患者选择。移动卒中单元和标准知情同意的替代方案是有前景的方法，可以增加符合未来试验标准的患者数量，并增加接受早期治疗的患者数量，以减少血肿扩大。