BJH:在标准急性髓细胞白血病化疗方案中添加奥马西他辛可降低细胞 FLIP 水平,并显着增加外泌汗腺炎的发病率

2022-01-18 将军的九分裤 MedSci原创

cFLIP 是 TRAIL 引发的外在细胞凋亡的关键调节因子,在皮肤癌和皮肤 T 细胞淋巴瘤中过度表达。因此,该临床观察表明蛋白质翻译抑制剂对皮肤的偏好具有治疗潜力。

一项AML-02研究中,研究人员在标准 7 + 3 方案的阿糖胞苷和蒽环类药物的基础上,添加一定剂量的奥马西他辛。奥马西他辛是一种半合成的高灵素衍生物,FDA 批准用于治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的慢性粒细胞性白血病,可防止 mRNA 翻译延伸,抑制蛋白质合成。这篇文献中报道提示化疗相关的小汗腺炎的发生率显着增加。由于细胞凋亡很突出,在患者皮肤活检和用 AML-02 方案的成分药物治疗的细胞系中检查了 cFLIP 表达。

8 名患者 (36%) 在化疗开始后 4-13 天(平均:8·25 天)出现皮疹。皮疹形态被描述为斑片状、弥漫性红斑,出现在面部、头皮、耳朵或颈部以及奥马西他辛注射部位,然后扩散到胸部、腋窝和下肢。症状包括瘙痒和轻度压痛。皮疹是自限性的,平均持续 9 天。所有患者均接受了 7 + 3 [阿糖胞苷(100 mg/m 2 iv 第 1-7 天)和伊达比星(12 mg/m 2 iv 第 1-3 天)],腹部皮下给予的奥马西他辛剂量逐渐增加(0·625 –3·0 mg/m 2每天两次 [BID],第 1-7 天,第 1-4 组;)。给予 <2 mg/m 2 BID 奥马西他辛的 9 名患者中有 0 例出现皮疹,但接受 2 mg/m 2 BID 的 10 名患者中有 6 名出现皮疹,接受3 mg/m 2 BID的两名患者均出现皮疹。

图1:化疗引起的小汗腺炎。(A) Fitzpatrick I 型皮肤,形态学。弥漫性斑片状红斑伴细鳞屑和少量丘疹性皮损,皮疹后期伴有轻度色素沉着。(B) Fitzpatrick V 型皮肤,形态学。色素沉着斑/丘疹合并成斑块/斑块,红斑和鳞屑不太明显。(C) 组织病理学。无中性粒细胞炎症 [10×, 苏木精和伊红 (H&E)] 的顶针和小汗腺直管发生角化不良和小汗腺鳞状汗管化生 (ESS)。插入突出显示具有收缩核(蓝色箭头)的单细胞凋亡,伴随着 ESS(黑色箭头),导管上部(20×,H&E)。

3 例患者活检中有 2 例显示小汗腺导管上皮细胞凋亡和角化不良,有小汗腺鳞状汗管化生的迹象,但没有中性粒细胞炎症,这与化疗相关的小汗腺细胞毒性一致。第三名患者有炎症后变化(未显示)。表皮未受累,无明显细胞凋亡或界面皮炎,真皮细胞少。细菌、真菌和抗酸微生物的特殊染色呈阴性,未观察到白血病细胞。

正常皮肤的免疫组织化学 (IHC) 染色表明,在表皮基底层、表皮内外分泌和真皮直管细胞中 cFLIP 表达强烈。然而,患者活检显示这些细胞中 cFLIP 表达缺失。单独接受 7 + 3 并发展为中性粒细胞外分泌汗腺炎 (NEH) 的患者的比较 IHC 染色显示 cFLIP 在外分泌管内和周围表达。Jurkat (T-ALL)细胞与阿糖胞苷和蒽环素在7 + 3方案中以接近全身水平的剂量孵育,奥马西他辛(75 nM)的剂量相当于2 mg/m2 BID的全身暴露。单独用75 nM 奥马西他辛培养,或将75 nM 奥马西他辛加入阿糖胞苷和蒽环类抗生素后,cFLIP表达明显下调相比之下,单独与阿糖胞苷和柔红霉素孵育,或与低剂量(20 nM) 奥马西他辛孵育,只有轻微的影响,表明cFLIP表达的下降与添加高剂量奥马西他辛有关。

图2:奥马西他辛下调细胞 FLIP (cFLIP) 表达。(A) 正常皮肤的免疫组织化学 (IHC)。cFLIP 表达在表皮基底层角质形成细胞和汗管腔侧的细胞中很明显(8.2×,抗 cFLIP 抗体)。(B) 受影响患者皮肤的 IHC。表皮基底层 cFLIP 表达完全丧失,直汗管腔内表达丧失(8.2×,抗 cFLIP 抗体)。(C) 西方印迹。在不存在或存在 Ara-C (0·25 μM/l) 和柔红霉素 (DNR) (50 nM/l) 的情况下,用两种不同剂量 (20 或 75 nM) 的 omacetaxine (OMA) 处理 Jurkat 细胞 24 小时. 使用指定的抗体通过蛋白质印迹分析细胞蛋白裂解物。这里显示了一个有代表性的印迹。(D) 光密度分析。蛋白质印迹 ( n = 3) 通过使用 ImageJ 的光密度分析进行量化。误差线:平均值的标准误差 (SEM)。*OMA 75 nM对照 ( P  = 0·034)。 Ara-C + DNR + OMA 75 nM对照 ( P  = 0·023)。J:美国国立卫生研究院和光学和计算仪器实验室开发的基于 Java 的图像处理程序。美国马里兰州贝塞斯达。

化疗相关的小汗腺炎是对细胞毒性化疗药物的一系列皮肤病学反应的一部分,称为“化疗毒性红斑”,这可能是由于化疗分泌到汗液中对小汗腺管的毒性损伤所致。奥马西他辛阻碍蛋白质合成,降低 MCL1 和 cFLIP 的水平,导致细胞凋亡。

总之,在 AML-02 中观察到的化疗相关中性粒细胞减少性外分泌汗腺炎的显着增加可能是由于 cFLIP 下调,从而容易触发外分泌导管细胞凋亡。cFLIP 是 TRAIL 引发的外在细胞凋亡的关键调节因子,在皮肤癌和皮肤 T 细胞淋巴瘤中过度表达。因此,该临床观察表明蛋白质翻译抑制剂对皮肤的偏好具有治疗潜力。

 

原始出处:

Hwang, J., Singh, N., Braniecki, M., Gok Yavuz, B., Tsoukas, M.M. and Quigley, J.G. (2021), Omacetaxine added to a standard acute myeloid leukaemia chemotherapy regimen reduces cellular FLIP levels, markedly increasing the incidence of eccrine hidradenitis. Br J Haematol, 195: e138-e141. https://doi.org/10.1111/bjh.17715

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