Nat Neurosci：渐冻症和额颞叶痴呆患者中C9ORF72相关的协同致病机制
2020-04-16 MedSci原创 MedSci原创
编码预测鸟嘌呤交换因子C9ORF72的六核苷酸扩增是肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和前颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传原因。
编码预测鸟嘌呤交换因子C9ORF72的六核苷酸扩增是肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和前颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传原因。
虽然重复扩增已经确定会产生毒性产物，但编码C9ORF72蛋白的mRNA在受影响的个体中也会减少。
在这项研究中，研究人员测试了C9ORF72蛋白水平如何影响重复介导的毒性。在表达66个GGGGCC重复的C9orf72体外转基因小鼠中，一个或两个内源性C9ORF72等位基因失活分别诱发或加速了早期死亡。
在表达具有450个重复的C9orf72转基因的小鼠中，一个或两个内源性C9orf72等位基因失活，加剧了认知障碍、海马神经元缺失、神经胶质活化，和二肽重复蛋白的积累。
减少的C9ORF72被证明可以抑制重复介导的细胞自噬的升高。
这些结果支持了ALS/FTD中的一种疾病机制，疾病中C9ORF72减少，可导致自噬缺陷，与重复依赖性的毒性增益协同作用。
原始出处：
Qiang Zhu et al. Reduced C9ORF72 function exacerbates gain of toxicity from ALS/FTD-causing repeat expansion in C9orf72. Nat Neurosci, 2020.
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