盘点：近期前列腺研究进展（四）

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Prostate Cancer P D：尿液精胺和多变量精胺风险评分可预测高等级前列腺癌

最近，有研究人员调查了尿精胺和精胺风险评分在预测高等级前列腺癌（HGPCa，ISUP等级组≥2）中的作用。

研究人员从两家医院前瞻性地招募了905名PSA升高的连续男性。该队列中分别有30.8%(185/600)和17.2%(103/600)的男性诊断为PCa和HGPCa，并与较低的尿精胺水平显著相关。在精胺结果的最低和最高四分位数之间，PCa风险增加了3倍（49.3% vs. 16.7%），ISUP等级组≥2的PCa风险增加了3.5倍（31.3% vs. 8.7%）。多变量分析表明，PSA、前列腺体积（PV）、数字直肠检查（DRE）和精胺是PCa和HGPCa的独立预测因子，精胺风险评分与上述因素能够获得最高的AUC，PCa和HGPCa分别达到为0.78和0.82。对HGPCa的敏感性为90%，可以避免36.7%的活检和24.4%的ISUP 1级组诊断，阴性预测值为95.4%。DCA显示精胺风险评分具有临床净获益。内部验证与bootstrapping显示了良好的识别性和校准性。

最后，研究人员指出，尿液精胺和精胺风险评分能够确定HGPCa风险较高的男性，并减少不必要的活检。

【2】Nature Cell Biology：单细胞分析揭示人类前列腺癌进展机制

前列腺癌显示出明显的临床异质性，表现为空间和克隆基因组多样性。而前列腺肿瘤的转录组异质性却理解甚少。

最近，有研究人员对来自13种前列腺肿瘤的36424个单细胞的转录组进行了剖析，并鉴定了上皮细胞来阐释潜在的疾病侵袭机制。结果表明，肿瘤微环境（TME）显示出多种进展相关的转录组程序的激活。值得注意的是，研究人员观察到了杂乱的KLK3表达，并验证了癌细胞改变T细胞转录组的能力。对一个原发肿瘤和两个匹配的淋巴结的剖析发现为KLK3的异位表达与微转移相关提供了证据。细胞之间存在密切的细胞-细胞通信。研究人员发现了一个内皮细胞亚群与肿瘤细胞有活跃的交流（活化的内皮细胞，aECs）。加上另外11个样本的测序，研究人员发现aECs在去势抵抗性前列腺癌中富集，并促进癌细胞的入侵。

最后，研究人员还创建了一个用户友好的网络界面供使用者探索测序数据。

【3】Eur Urol：胰岛素血症和炎症性饮食模式与前列腺癌的风险

高胰岛素血症和炎症是相互关联的途径，将饮食与一些慢性疾病的风险联系起来。有证据表明，这些途径也可能增加了前列腺癌的风险。最近，有研究人员确定了高胰岛素血症饮食和炎症饮食是否与前列腺癌的发病率和死亡率相关。

研究人员前瞻性地随访了41209名男性（1986-2014）。在28年的随访中，共记录了5929例前列腺癌病例，包括1019个晚期病例和667个死亡病例。在多变量调整模型中，高胰岛素血症饮食每增加一个标准差（SD），晚期前列腺癌的风险增加7%（HR：1.07；95%CI：1.01-1.15），致命性前列腺癌的风险增加9%（HR：1.09；95%CI：1.00-1.18）。当按年龄分层时，高胰岛素血症饮食仅与早发的侵袭性前列腺癌（65岁以下男性）相关，晚期的每SD的HR为1.20（95%CI：1.06-1.35），致命的为1.22（1.04-1.42），致死的为1.20（1.04-1.38）。在整个研究人群中，炎症饮食与前列腺癌风险无关，但与早期致死性前列腺癌相关（每SD增加的HR：1.16；95%CI：1.00-1.35）。

最后，研究人员指出，高胰岛素血症和炎症可能是饮食模式与侵袭性前列腺癌风险，特别是早发疾病风险之间的潜在机制。

【4】Prostate Cancer P D：健康和前列腺癌不同阶段男性的身体成分、身体功能和生活质量

最近，有研究人员比较了PC和非癌症对照组（CON）各进展阶段组患者的身体成分、身体功能和QoL情况。

研究人员在对激素敏感的PC(HSPC，n=43)或转移性去势抵抗性PC(mCRPC，n=22)或CON(n=37)的男性中，测定了相对和绝对瘦肉和脂肪质量、身体功能(6米步行、椅子站立、定时起身走[TUG]以及爬楼梯)和QoL。结果表明，相对的身体成分在所有分组中存在差异。mCRPC与CON的绝对脂肪质量相比少了39％。与CON和HSPC相比，mCRPC的TUG和椅子站立分别慢了约71%和约33%，而mCRPC与CON相比，爬楼梯慢了约29%，6米步行慢了约18%。相对身体成分与身体功能相关（r=0.259-0.385）。虽然身体成分和身体功能不影响QoL，但mCRPC的总体QoL和几个子量表与CON存在临床相关差异。

最后，研究人员指出，PC进展与身体成分和身体功能的恶化有关。由于组间ADT长度相似，mCRPC的ARSI使用可能部分促成了这些变化。鉴于ADT期间改善瘦肉质量的困难，减少脂肪的干预措施可能会减轻激素治疗的副作用。

【5】Clin Cancer Res：基线循环肿瘤细胞计数可作为转移去势敏感前列腺癌PSA响应和疾病进展的预后标志

在转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）中，联合雄激素抑制是一种标准治疗。但需要指导初始治疗决策的非侵入性生物标志物。最近，有研究人员假设CellSearch CTC计数是转移去势抗性PC（mCRPC）是mCSPC的相关生物标志物。

SWOG S1216是一项雄激素阻断疗法（ADT）联合orteronel或bicalutamide治疗mCSPC的3期前瞻性随机试验。研究共有523名患者提交了基线样本，33%的患者检测到CTCs（中位数为3）。调整了两个试验分层因素（疾病负担和ADT起始治疗时间）后，与基线CTCs{大于或等于}5的男性相比，未检测到CTCs的男性7个月PSA{小于或等于}0.2 vs. >4的几率几乎达9倍 (OR 8.8， 95%CI 2.7-28.6， p<0.001， N=264)，达到>2年PFS的几率是4倍(OR 4.0， 95%CI 1.9-8.5， p<0.001， N=336)。

最后，研究人员指出，在调整疾病负担后，mCSP中的基线CTC数7个月PSA和2年PFS具有高度预后性，并能区分可能经历不良生存结果的男性。

【6】Commun Biol：循环细胞外小体释放致癌性miR-424

细胞外小体（EVs）是细胞间信号转移的相关手段，能够促进致癌刺激的传播以及癌症患者的疾病演变和转移的扩散。

最近，有研究人员调查了前列腺癌患者循环小EV或外泌体中miR-424的释放情况，并评估了多种实验模型中的功能影响。结果表明，与原发性肿瘤和良性前列腺增生（BPH）患者相比，转移性前列腺癌患者中循环miR-424阳性EV的频率更高。在细胞系(LNCaPabl)、转基因小鼠(Pb-Cre4；Ptenflox/flox；Rosa26ERG/ERG)和患者衍生的侵袭性疾病异种移植(PDX)模型中，小EVs中miR-424的释放增强。含有miR-424的EVs促进了正常前列腺上皮细胞的干细胞样性状和肿瘤起始特性，促进了转化的前列腺上皮细胞的肿瘤发生。另外，给小鼠静脉注射miR-424阳性EV，模拟血液循环，能够在异种移植模型中促进miR-424转移和肿瘤生长。来自侵袭性原发性和转移性肿瘤患者的循环miR-424阳性EVs在处理前列腺上皮细胞时能够诱导出干细胞样特征。

最后，研究人员指出，他们建立了EVs介导的miR-424跨异质细胞群转移是肿瘤自我维持、疾病复发和进展的重要机制。这些发现可能为前列腺癌的护理和治疗指明了新的方法。

【7】Cell Death Dis：前列腺癌微环境中雄激素受体/丝胺A复合物的靶向作用

前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因，患者经常出现耐药性和转移性疾病。大多数研究集中在与雄激素受体突变有关或与前列腺癌细胞过度激活信号通路的获得特性有关的激素耐药机制。肿瘤微环境在前列腺癌的进展中起着至关重要的作用。然而，涉及癌症相关成纤维细胞中雄激素/雄激素受体信号传导的机制以及对前列腺癌进展的后果仍然不清楚。

最近，有研究人员报道了前列腺癌相关成纤维细胞表达了一种转录无能的雄激素受体。当雄激素挑战时，该受体与支架蛋白filamin A在成纤维细胞的核外隔室共定位，从而介导其迁移和侵袭性。癌症相关的成纤维细胞在2D和3D培养物中向前列腺上皮癌细胞移动，从而诱导前列腺癌器官大小的增加。雄激素通过雄激素受体/丝胺A复合物在癌症相关成纤维细胞中的组装来增强这上述效应。一种雄激素受体衍生的钉状肽能够破坏雄激素受体/丝胺A复合物的组装，消除了癌症相关成纤维细胞的雄激素依赖性迁移和侵入性。值得注意的是，该肽在2D模型中削弱了雄激素诱导的CAFs的侵袭，并在雄激素处理的3D共培养中减少了整体肿瘤面积。雄激素受体与β1整合素和膜型-基质金属蛋白酶1联合激活蛋白酶级联，触发细胞外基质重塑。该肽还能损害雄激素对该级联的激活。

最后，研究人员指出，研究提供了一种潜在的新标志物--雄激素受体/丝胺A复合物，以及一种靶向前列腺癌相关成纤维细胞中雄激素/雄激素受体轴激活的细胞内通路的新治疗方法。该策略单独或与传统疗法联合使用，可能会使前列腺癌的治疗更加有效。