Nature reviews drug discovery: 前列腺癌在用、在研药物及其市场预测

前列腺癌是男性最常见的癌症，在全球男性癌症死亡人数中居第二位。大多数前列腺癌患者被诊断为局限性疾病并接受治疗，因此生存率很高（接近100%）。然而，近10%的患者会出现转移性疾病；这些患者预后不良，5年生存率约为30%。

目前的治疗方法

激素类药物是前列腺癌治疗的主要手段，在从早期局限性疾病到远处转移性疾病的各个阶段都被常规使用。雄激素剥夺疗法（ADT）是最常见的激素治疗形式；在药理学上可以通过促黄体生成素释放激素激动剂或拮抗剂和/或抗雄激素来实现，或者通过手术切除睾丸来实现。

然而，大多数患者最终会发展为去势抵抗前列腺癌（CRPC），即尽管通过ADT获得去势血清睾酮水平，但疾病仍在进展。由于雄激素受体（AR）在CRPC中保持活性，抑制AR信号的新药物已经被开发出来。阿比特龙（Zytiga，Johnson&Johnson）和恩扎鲁胺（Xtandi，Pfizer/Astellas）是第一个获得转移性CRPC（mCRPC；分别在2011年和2012年），都是一线治疗药物。2018年，AR靶向疗法的应用扩展至非转移性CRPC；联合ADT、阿帕鲁胺（Erleada，Janssen）、恩扎鲁胺和达鲁胺（Nubeqa，Bayer HealthCare）被批准用于该人群。这些药物也在早期疾病的后期试验中进行评估。阿比特龙、恩扎鲁胺和阿帕鲁胺（均与ADT联合使用）也是转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）的治疗标准。达鲁酰胺也在mHSPC的第三阶段开发中。

其他治疗药物也用于治疗mCRPC，尽管它们的使用取决于具体的临床特征。化疗药物多西紫杉醇和卡巴他唑（Jevtana，赛诺菲）传统上用于二线治疗，卡巴他唑用于多西紫杉醇之后的三线治疗。多西紫杉醇也可用于治疗mHSPC患者的大量疾病或无症状的mCRPC患者谁是快速进展。镭-223（Xofigo，拜耳医疗保健公司）是α-放射性粒子发射药物，适用于有症状的骨转移的CRPC，但不适用于内脏转移。这个窄标签限制了它的使用。Sipuleucel-T（Provenge，Sanpower Group/Dendreon）是一种自体治疗性疫苗，在美国被批准用于无症状或症状轻微的化疗初期mCRPC；但是临床应用比较少。

2020年，FDA批准了两种PARP抑制剂用于mCRPC，这在AR导向治疗后取得了进展。Olaparib（Lynparza，AstraZeneca/Merck&Co.）被批准用于有害生殖系或体细胞同源重组修复基因突变的患者（约20-30%的病例），rucaparib（Rubraca，Clovis Oncology）被批准用于生殖系或体细胞BRCA突变的患者（约12%的病例）；对于rucaparib，患者必须事先接受过化疗。olaparib和rucaparib联合AR治疗一线mCRPC的三期临床试验正在进行中。

PD1抑制剂pembrolizumab（Keytruda，Merck&Co.）未被特别批准用于前列腺癌，但基于其对肿瘤的治疗作用，建议将其作为mCRPC的治疗方法。患者必须是微卫星不稳定性高或错配修复缺陷，并通过多西紫杉醇和/或AR导向治疗进展；但mCRPC错配修复缺陷的发生率很低（2-5%）。

新兴疗法

前列腺癌III期的治疗途径多种多样，包括已批准药物类别中的分子以及具有新作用机制的药物，还有靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性配体、激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂（表1）。

基于奥拉帕利和鲁卡帕利治疗前列腺癌的有效性，PARP抑制剂是三期临床中最有前途的药物之一。与olaparib和rucaparib一样，talazoparib（Talzenna，Pfizer）和niraparib（Zejula，Janssen）正在与AR靶向疗法联合开发，用于mCRPC的一线治疗（分别为TALAPRO-2和MAGNITUDE）。然而，与奥拉帕利和鲁卡帕利不同，他拉佐帕利和尼拉帕利也处于mHSPC的III期试验（TALAPRO-3和振幅）。

在PSMA+前列腺癌患者的III期试验中，有两种PSMA靶向放射药物疗法（超过80%的晚期前列腺癌表达这种蛋白）。177Lu-PSMA-617（诺华），一种放射配基疗法，正在三期临床试验中进行评估。2021年3月，诺华宣布总生存率和无进展生存率（rPFS）达到主要终点，预计2021年在美国和欧洲监管机构提交。TLX591（177Lu DOTA rosopatamab，Telix Pharmaceuticals），另一种针对PSMA的抗体基放射治疗药物，2021年5月进入临床III期。

两种AKT抑制剂ipatasertib（Roche/Genentech/Chugai）和capivasertib（AstraZeneca）正在联合阿比特龙治疗转移性前列腺癌。Ipatasertib在无症状或症状轻微的mCRPC（IPATential150）中的初步结果显示，mCRPC和PTEN缺乏症患者的rPFS在统计学上有显着改善，但并非所有患者都有改善。2021年4月，AB Science宣布，评估马西替尼加多西紫杉醇的试验达到了化疗初期mCRPC的主要终点rPFS。但是，capivasertib单药用于mCRPC的单的III期试验在2015年宣布失败。

PD1抑制剂pembrolizumab和nivolumab联合已获批前列腺癌疗法的临床试验正在进行之中。有三个试验正在招募mCRPC患者接受pembrolizumab联合enzalutamide、多西他赛或olaparib治疗，而第四个试验正在评估pembrolizumab联合enzalutamide治疗mHSPC。一种口服微管蛋白抑制剂Sabizabulin（VERU-111，VERU）正在进行mCRPC的三期试验（VERACITY）。

瘤内注射溶瘤病毒疗法aglatimagene besadenovec（CAN-2409，Candel Therapeutics）也处于III期临床实验阶段。

市场指标

前列腺癌主要疗法的市场销售额

2020年，前列腺癌市场总额为112亿美元，主要是AR靶向疗法的销售（占销售额的57%）。尽管专利到期以及随之而来的仿制药竞争，我们预测2020-2029年期内，前列腺癌市场预计在2029年将以每年11.6%的速度增长至301亿美元（图1）。

到2029年，AR靶向疗法预计仍将是主要的药物类别，占据前列腺癌市场的58%（174亿美元）。我们预测，到2029年，阿帕鲁胺和恩扎鲁胺将成为整个前列腺癌市场上最畅销的药物；将共同获得约142亿美元的销售额。

PARP抑制剂预计将成为第二大销量领先的药物类别，占主要市场总销量的16%。我们预计到2029年，尼拉普利和阿比拉特罗在mHSPC环境下的销售额将大幅增加（26亿美元）。激酶抑制剂和PSMA靶向放射疗法的预期批准也将促进2029年的主要市场销售。

原始出处：

Carolina do Pazo & Rachel M. Webster. The prostate cancer drug market. Nature reviews drug discovery， 2021.