ceRNA（竞争性内源RNA）：国自然基金热点领域

RNA家族，一直是研究热点，从当年的siRNA，miRNA, piRNA，到LncRNA，都是明星。如今又有一些新的名词出现，如ncRNA(lncRNA & circRNA & piRNA) , ceRNA, 

其实ceRNA，并不是新的RNA分子，只是一种最新发现的调节机制。

ceRNA（competing endogenous RNAs，竞争性内源RNA）假说揭示了一种RNA间相互作用的新机制。已知microRNA可以通过结合mRNA导致基因沉默，而ceRNA可以通过竞争性地结合microRNA来调节基因表达。ceRNA可以通过应答元件（microRNA response elements，MREs)与microRNA结合从而影响microRNA导致的基因沉默，这揭示了一条RNA->microRNA调节通路的存在，具有重大生物意义

ceRNA代表一种全新的基因表达调控模式，比起miRNA调控网络，ceRNA调控网络更为精细和复杂，涉及更多RNA分子，包括mRNA、假基因、长链非编码RNA和miRNA等。

2011年，Pandolfi等人在“A ceRNA Hypothesis: The Rosetta Stone of a Hidden RNA Language?”这篇文章中，Pandolfi等人提出了一种关于信使RNAs如何转录假基因，以及长链非编码RNAs如何相互“交流”的新假说，这些进一步的研究将有助于癌症等疾病的分子机理的解析。Pandolfi等人提出了ceRNA（competing endogenous RNA，竞争性内源RNA）的假说，认为这种ceRNA活性能形成一种大规模转录调控网络，可以扩大人类基因组中的功能性遗传信息。他们认为这种活性通过miRNAs应答元件，可以作为mRNAs转录假基因，以及长链非编码RNAs相互“交流”的新语言。Pandolfi等人也认为ceRNA活性也在病理条件，比如癌症中扮演了重要角色，因此对于解开一些癌症研究之谜具有重要意义。

1. 资助情况

从2013-2015年，标题中含有ceRNA的标书数量基本持平。而2016年的中标数量比2015年翻了一倍。资助额度的变化趋势接近。我们注意到2014年总资助额度较高，发现当年有一个200万的大项目，主要研究肿瘤基于ceRNA机制的长链非编码RNA调控网络。

2. 领域分析

就像lncRNA为主题的标书是肿瘤研究的最大赢家，ceRNA为主题的标书也有同样的趋势。

在肿瘤研究领域中，是热点，但基本都还是老话题，如肿瘤侵袭与转移为主，有一些涉及到肿瘤干细胞等肿瘤的新兴领域，预计2016年主题会更新颖与深入。

• let-7g介导的ceRNA调控网络对奥氮平/氯氮平相关代谢综合征的作用机制研究
• 缺氧环境中lncRNA H19作为ceRNA上调EZH2促进乳腺癌侵袭转移的研究
• 长链非编码RNA n409766作为ceRNA在食管癌发生发展中的作用及表观遗传学机制 
• ceRNA介导的多层次调控网络功能研究及其在线分析平台构建
• HOTTIP作为ceRNA调控WNT1/TCF4介导的乳腺癌干细胞特性的分子机制 
• lncRNA MALAT1作为ceRNA参与miR-124调控酒精性心肌病中CAPN1基因的机制
• HIF-1α相关的ceRNA网络调控腹膜纤维化的分子机制研究 
• Exosome介导的lincRNA-HOTAIR和PTEN互为ceRNA调控喉癌凋亡与自噬的机制研究
• FOSL1 ceRNA网络调控舌鳞癌Tumor Budding细胞侵袭转移的分子机制
• 长链非编码RNA RP11-436H11.5作为ceRNA调控BCL-W介导的肾癌侵袭转移的分子机制
• HERC2P2调控DNA损伤修复及胶质瘤TMZ化疗增敏：ceRNA作用的新机制 
• 长链非编码RNA DANCR作为ceRNA调控ROCK1介导骨肉瘤侵袭转移作用机制研究
• 依赖ceRNA调控新思路探索新型佐剂硫酸乙酰肝素的作用机理 
• LncRNA-HOTAIR作为ceRNA调控FZD7表达在骨关节炎中的作用及机制研究
• lncRNA-LINC00668作为ceRNA调控miRNAs参与成骨细胞力学信号转导功能的机制研究
• 急性胰腺炎时EGR1相关ceRNA调控胰蛋白酶原激活的机制研究 
• 软骨相关ncRNAs组成的ceRNA调控网络共修饰HDAC8在维持软骨特性中的作用机制研究
• 长链非编码RNA NR024122作为ceRNA在低氧性肺动脉高压发病中的作用和机制研究 
• lncRNA PVT1作为ceRNA调控VEGF-C在膀胱癌淋巴转移中的作用机制研究

3. 标题分析

3.1 经典的LncRNA作为ceRNA调控方式，简短，但并不明确

1. ceRNA介导的多层次调控网络功能研究及其在线分析平台构建
2. Laptm5作为ceRNA在小鼠B细胞淋巴瘤中的作用机制研究

公式：某分子作为ceRNA在某肿瘤中的作用机制

3.2 中规中矩式

1. 长链非编码RNA NR024122作为ceRNA在低氧性肺动脉高压发病中的作用和机制研究 

公式：某分子作为ceRNA通过某个已经明确的分子在某疾病中的调节机制

3.3 复杂，明确的结论式

• 软骨相关ncRNAs组成的ceRNA调控网络共修饰HDAC8在维持软骨特性中的作用机制研究 
• HOTTIP作为ceRNA调控WNT1/TCF4介导的乳腺癌干细胞特性的分子机制 
• 长链非编码RNA DANCR作为ceRNA调控ROCK1介导骨肉瘤侵袭转移作用机制研究
• 长链非编码RNA RP11-436H11.5作为ceRNA调控BCL-W介导的肾癌侵袭转移的分子机制

样式：某分子作为ceRNA通过某个已经明确的分子和某个机制在某肿瘤中的调节

4. 2016年申报展望

总结起来，ceRNA是新星，备受瞩目。新，意味着吸引眼球，也意味着更多未知。

相关研究资源：

LncRNA的作用机制不清楚，lncRNA的功能非常难研究。当前很多通过研究miRNA与lncRNA的调控关系来揭示非编码RNA的功能，最热门的要数ceRNA调控网络。相关的可利用资源包括

（1）starBase平台（http://starbase.sysu.edu.cn/mirLncRNA.php） 构建了最全面的CLIP-Seq实验支持的miRNA和lncRNA的调控关系网络,包括构建了ceRNA调控网络尽管microRNAs（miRNAs），其他的非编码RNAs（non-coding RNAs，ncRNAs（例如lncRNAs，假基因和circRNAs（circular RNAs，循环RNAs））和竞争性内源RNAs（competing endogenous RNAs，ceRNAs）涉及到细胞命运决定和各种人类疾病，然而令人惊讶地，对多种类型RNAs间的调控相互作用网络知之甚少。本研究中，我们开发了starBase v2.0（http://starbase.sysu.edu.cn/）以从由37项独立研究产生的108套CLIP-Seq（PAR-CLIP、HITS-CLIP、iCLIP、CLASH）数据集中系统地鉴定RNA-RNA和蛋白质-RNA相互作用网络。通过分析数百万个RNA结合蛋白的结合位点，迄今为止，我们鉴定了约9000对miRNA-circRNA、16,000对miRNA-假基因和285,000对miRNA-mRNA和miRNA-lncRNA相互作用网络。我们从CLIP支持的miRNA靶位点中鉴定了约10,000个ceRNA对。通过结合13种功能基因组注释，我们开发了miRFunction和ceRNAFunction网络服务器以从miRNA介导的调控网络中预测miRNA和其他ncRNA的功能（http://starbase.sysu.edu.cn/mrnaCeRNA.php）

（2）DIANA-LncBase数据库（www.microrna.gr/LncBase）构建了基于单个CLIP-Seq数据的miRNA和lncRNA调控关系。

（3）lnCeDB：充当竞争性内源RNA的人类长链非编码RNA数据库

长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）通过干扰microRNA（miRNA）通路，充当竞争性内源RNA（ceRNA）影响转录后调控。这些lncRNAs中有miRNA响应元件（miRNA responsive elements，MRE），并控制与它们的靶mRNAs结合的可用内源性miRNAs，因此减少这些mRNAs的抑制。lnCeDB提供了一个能够潜在地充当ceRNAs的人类lncRNAs数据库（来自GENCODE 19版）。分别从TargetScan和StarBase中收集了人类miRNAs推断的mRNA靶和比对到AGO剪裁区的靶。从miRCode数据库中下载了人类miRNAs的lncRNA靶（更新至GENCODE 11）。通过我们的找到种子匹配靶位点算法预测了靶向剩余GENCODE 19 lncRNAs的miRNA。这些推断的miRNA-lncRNA相互作用被比对到lncRNAs中的Ago相互作用区。为了找出一个lncRNA-mRNA对真正成为ceRNA的可能性，我们求助于两种方法。第一，从ceRNA对间共享的MREs数与个别候选基因的MREs总数比中计算了一个ceRNA值。第二，通过使用ceRNA对间共享的miRNAs数针对个别RNAs相互作用的miRNAs数的超几何检验确定了每个ceRNA对的P值。典型地，在被公共miRNA(s)靶向的一对RNAs中，应该有一个表达关联，因此增加一个ceRNA的水平导致其他ceRNA水平的增加。几乎等摩尔的竞争性RNAs浓度与更加深刻的ceRNA效果关联。在InCeDB中，人们不仅能够浏览被共同miRNAs靶向的lncRNA-mRNA对，而且能够比较22种人类组织中的lncRNA-mRNA对的表达以估计该对真正成为ceRNAs的几率。可用性：从http://gyanxet-beta.com/lncedb/免费下载。

（4）竞争性内源RNA数据库ceRDB

一个给定mRNA能够通过与miRNAs相互作用而被调节，反过来这些miRNAs的有效性能够通过它们与另外mRNAs的相互作用而被调节。一个给定mRNA利用与miRNAs相互作用的功效，通过共享的miRNA响应元件（miRNA response elements，MREs）被另外的mRNA（竞争性内源mRNA）调控的概念正成为一种基础遗传调控机制。mRNA-mRNA交互的分子基础是通过miRNA响应元件，它们能够基于分子相互作用和进化保守型进行预测。通过研究miRNA响应元件在全基因组mRNA中的同现性，我们为被miRNAs靶向的特异mRNA预测了竞争性内源RNA。与最近发表的工作中预测的调控PTEN的mRNAs相比，表明竞争性内源RNA数据库（ceRDB）中呈现的结果具有生物相关性。可用性：http://www.oncomir.umn.edu/cefinder/。