儿童腹痛发热伴异淋增高,传单 or 布病?

2022-09-29 陈喻,刘伟平等 四川省自贡市第一人民医院 “检验医学”公众号

复杂布病及慢性布病患者中假阴性率高,PCR方法无法区分死菌与活菌。依从性差的患者复发率高,建议对患者长期随访。患者的总体健康和体重情况比血清学更能指导判断有无复发。

前言

布鲁菌病是布鲁氏菌引起的急性或慢性传染病,属于全国乙类传染病,是目前世界范围,尤其是发展中国家流行最广、危害最大的人兽共患传染病之一。导致人布鲁氏菌感染的致病菌有5种,即羊种、牛种、猪种、犬种和海洋种。羊种布鲁氏菌是绵羊和山羊共同的致病菌,是对人毒力最强、危害最大的亚种,占感染总量的80%,而牛种和猪种感染分别仅占10%和1%,感染以上种系布鲁氏菌的病畜是我国人畜布鲁氏菌感染的主要感染源[1]。

本文患者以腹痛三周,发热16小时,白细胞降低,变异淋巴细胞增高,怀疑为传染性单核细胞增多症而收住院。最后因血液,骨髓培养出马尔他布鲁菌而作出了布病诊断。该菌它的耐药性通常不高,但治疗周期相对较长。因此患者由于外周血涂片中有异型淋巴细胞,且发病初期又有流感症状,消化道也有症状,因此一开始的按传染性单核细胞来诊疗方向有偏差。因布病的发热在该儿童患者身上不够特异,且该患者又有淋巴结的肿大,疑似传单,容易误诊,故本文就此病例及相关文献进行复习并讨论。

案例经过

患者,女,8 岁,入院。主诉:反复腹痛3周,发热伴咽痛16小时于2022年4月11上午8点41急诊入儿科。主要表现为:患儿3周前出现阵发性上腹痛,多为隐痛,偶剧,可自行缓解,食欲稍微下降,无吐泻,病程中服药后缓解,后自行停药,腹痛反复。16小时前出现发热伴咽痛,偶有轻咳,无喘息气促,无胸闷胸痛,无潮热盗汁,无皮疹,有体重下降。

既往史:既往有轻度贫血,完善“地中海贫血基因检查提示正常”,无结核,肝炎等传染病史。否认各系统疾病史。预防接种史:按计划接种。无手术史,无外伤史,无输血及血制品史,无药物及食物过敏史。

主要体征:主要体征: T:37. 4℃ ,P:115次/分,R:26次/分。神清,精神尚可,面色口唇欠红润,皮肤弹性正常,无皮疹。左侧颈部可扪及淋巴结,约1.5cm*1cm,活动可,无压痛,无波动感,无皮温升高,右侧颈部及其他地方未触及淋巴结肿大。眼睑无浮肿,结膜无充血。外耳道未见分泌物。咽红,扁桃体II度肿大,未见分泌物及疱疹。颈软气管居中,呼吸平稳,双肺呼吸音清,无啰音。心率107次/分,律齐,心音有力,未闻及病理性杂音。腹平软,无压痛及反跳痛,体温最高可达40℃。

实验室检查

2022-04-09 血液分析:白细胞计数(WBC)为2.76×109/L,淋巴细胞百分比(LYM)为70.7%,中性粒细胞百分比(NEU)为22. 1%,红细胞计数(RBC)为3.51×1012/L,血红蛋白浓度(Hb)为95g/L,血小板计数(PLT)为129×109/L;

2022-04-11生化结果: 门冬氨酸转氨酶(AST)258U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)286U/L,腺苷脱氨酶(ADA )75.8U/L,乳酸脱氢酶(LDH) 723U/L,α-羟丁酸脱氢酶(HBDH) 504U/L,肌酸激酶(CK) 66U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB) 14U/L,铁蛋白(FER)724ng/mL;

2022-04-11血液分析:WBC 2.81×109/L,LYM52.3%,NEU40.2%, RBC3.61×1012/L,Hb 96g/L,PLT115×109/L;

2022-04-12 EB病毒IgM抗体阴性,肺炎支原体抗体定量1:160阳性;

2022-04-13 WBC 2.09×109/L,NEU39.3%,LYM50.2%,RBC3.37×1012/L,Hb 88g/L,PLT121×109/L;外周血涂片见异型淋巴细胞百分比7%;

2022-04-14 甲流IgM抗体阳性,乙流IgM抗体阳性,肺炎支原体IgM抗体阳性。FER915ng/ml,叶酸34.2nmol/L,维生素B12>1480pmol/L,均高于参考范围;

2022-04-15血液分析 WBC 2.24×109/L,LYM39.3%,NEU48.2%, RBC3.51×1012/L,Hb 93g/L,PLT129×109/L;

2022-04-15血凝结果 PT 12秒,APTT 32.1秒,TT 18.9秒,FIB 2.32g/L,DD 0.62mg/L,FDP 3.7mg/L;

2022-04-15 生化结果 AST319U/L,ALT344U/L,ADA 76.5U/L,LDH 781U/L,HBDH 555U/L,CK 54U/L,CK-MB 16U/L,葡萄糖6磷酸脱氢酶G6PD1662U/L 正常;

2022-04-15 流式分析 总T淋巴细胞比率和TNK细胞比率增高,T淋巴细胞比率81.7%,TNK细胞比率10.3%,未见明显异常细胞。

2022-04-15 骨髓涂片分析 增生活跃,全片查见噬血细胞,红系比例偏高占39%,铁染色示外铁正常内铁降低。粒系占52.5%,部分细胞胞浆中可见颗粒增多增粗,但碱性磷酸酶积分NAP染色积分正常。

2022-04-16 免疫学结果 丙肝抗体(HCV),抗梅毒抗体(TP),艾滋病毒抗体(HIV),乙肝标志物五项均为阴性

2022-04-16 脑脊液生化 ADA ,LDH,CSF-蛋白均下降,红细胞G6PD酶正常;

2022-04-16 脑脊液常规 正常

2022-04-17 抗风疹病毒抗体IgG,抗单纯疱疹病毒抗体IgG,抗巨细胞病毒抗体IgG均升高

2022-04-18 中性粒胞浆抗体MPO,PR3,抗肾小球基底膜抗体,ENA多肽抗体谱,均(-)

2022-04-19 骨髓培养检出马尔他布鲁菌 骨髓培养4月14送检,2.41天后4月16日报阳,涂片可见革兰阴性细沙状小菌。根据报阳时间,首先怀疑布鲁菌或真菌等生长缓慢菌,第二天血平板上非常细小菌落,第三天菌落稍大,质谱仅能鉴定到是布鲁菌属,GN卡鉴定出为马尔他布鲁菌。

2022-04-24 WBC 5.42×109/L,LYM26.9%,NEU66.2%,RBC4.21×1012/L,Hb 113g/L,PLT251×109/L;

AST37U/L,ALT102U/L;

案例分析

临床案例分析

1.噬血细胞综合征:患者有发热,血细胞减少,铁蛋白增高,骨髓涂片中发现噬血细胞,该诊断可能性大。

2.急性扁桃体炎:患儿8岁,有发热伴咽痛表现,查体见咽红扁桃体Ⅱ度,充血,无分泌物及疱疹,是否可按急性扁桃体炎治疗?

3.胃肠功能紊乱:患儿有反复腹痛,查体无压痛,反跳痛,门诊超声提示肠管积气明显,病程中口服胃蛋白酶及双歧杆菌后腹痛有缓解,故考虑诊断。但胃肠功能紊乱会伴高热?

4.轻度贫血:患儿面色口唇欠红润,门诊查血红蛋白HB95g/L<儿童血红蛋白参考范围,患儿已排除地中海贫血,因此完善是否缺铁,查网织红细胞了解红细胞再生能力。

5.传染性单核细胞增多症:患儿有发热,咽峡炎,颈部淋巴结肿大及脾大,血常规分类中以淋巴细胞为主,分片见异型淋巴细胞7%,肝功能损伤,转氨酶偏高。以上都比较符合传单特点。但据文献报道,大部分传单病人白细胞总数会增加[2],但该病人白细胞总数下降,且异淋小于10%,EB病毒检测阴性。

【鉴别诊断】

1血液系统疾病:腹痛,发热,体重下降,伴白细胞总数,中性粒细胞降低,脾大,但患儿既往伴贫血病史,继观,必要时完善骨髓穿刺检查。

2胰腺炎:患儿有上腹痛表现,查血脂肪酶有升高,但患儿无暴饮暴食,肥胖,胆囊结石等诱因。门诊查胰腺B 超未见肿胀液化,不支持,可完善尿液淀粉酶检查,必要时做腹部CT检查。

3免疫缺陷:反复腹痛3周,伴发热,伴白细胞降低。

修正诊断:噬血细胞综合征;疱疹性咽峡炎;流行性感冒I;中度贫血;白细胞减少症;肝功能损害;胃肠功能紊乱

检验案例分析

骨髓涂片全片可能噬血细胞吞噬“红细胞、血小板”等噬血现象,且铁蛋白升高>500 μg/L,确有噬血细胞综合征的可能。当患者出现临床上无法解释的持续发热,血细胞减少,伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的可能。但患者外周血涂片查见异淋,同时又具有传单的可能。患者甲流乙流抗体同时阳性,可能还合并了肺炎支原体感染。患者肝功能指标转氨酶升高,可能是由感染引起肝脏功能受损。骨髓培养4月14送检,2.41天后4月16日报阳,涂片可见革兰阴性细沙状小菌。根据报阳时间,首先怀疑布鲁菌或真菌等生长缓慢菌,第二天血平板上非常细小菌落,第三天菌落稍大,质谱仅能鉴定到是布鲁菌属,GN卡鉴定出为马尔他布鲁菌。

该菌本实验室暂未开展常规药敏,按《全国临床检验操作规程》推荐:强力霉素联合利福平、强力霉素联合链霉素,复方磺胺甲恶唑联合氨基糖苷类等对抗该菌。4月19骨髓培养出布鲁菌后,按布病治疗,几天后病人体温得到控制,白细胞总数逐渐上升,转氨酶也开始回归正常。4月24病人出院时血液分析各指标均在逐渐正常。布病的临床特征不具典型差异,需结合潜在的暴露史和接触史,以便寻找可以支持诊断的实验室检查结果。该病患者是一个住在城市的8岁儿童,不曾想其接触了受感染的动物。该患者腹痛三周,也没有表现布病的典型“波状热”,因此一开始并没有想到是布鲁菌感染。但通常细菌感染入血,报阳时间一般都小于24小时,因此当2.41天报阳时,布病的可能性就来了,而涂片发现革兰阴性细沙状菌时,诊断就更加明确了。外周血PCR检测布鲁菌比血培养更加快速和敏感,但在本地区还未广泛使用。

知识拓展

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS),又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征[3]。

HLH诊断标准(一)HLH-2004诊断标准[4]:目前公认的HLH诊断标准,国际组织细胞协会于2004年修订,符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH:

(1)分子诊断符合HLH:存在目前已知的HLH相关致病基因,如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突变。

(2)符合以下8条指标中的5条或以上:①发热:体温>38.5 ℃,持续>7 d;②脾大;③血细胞减少(累及外周血两系或三系):血红蛋白<90 g/L(<4周婴儿,血红蛋白<100 g/L),血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;④高甘油三酯(triglyceride,TG)血症和(或)低纤维蛋白原血症:甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差,纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差;⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象;⑥NK细胞活性降低或缺如;⑦血清铁蛋白升高:铁蛋白≥500 μg/L;⑧sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高。

案例总结

布鲁菌病是布鲁氏菌引起的急性或慢性传染病,属于全国乙类传染 病,是目前世界范围,尤其是发展中国家流行最广、危害最大的人兽共患传染病之一。导致人类布鲁氏菌感染的致病菌有5种,即羊种、牛种、猪种、犬种和海洋种。其中羊种侵袭力和致病力最强,最易引起人类布病暴发和流行,占感染总量的80%,而 牛种和猪种感染分别仅占10%、1%。布病传播途径主要为直接接触和经消化道进食带菌乳制品或动物制品感染,其次为经呼吸道吸入带有布鲁菌的飞沫、尘埃或气溶胶感染,同时有研究表明布病的传播与输血、 骨髓移植、母乳喂养及性行为均相关[5-6]。

本文患者以腹痛三周,发热16小时,白细胞降低,变异淋巴细胞增高,怀疑为传染性单核细胞增多症而收住院。最后因血液,骨髓培养出马尔他布鲁菌而作出了布病诊断。该菌它的耐药性通常不高,但治疗周期相对较长。成年布病患者最常见的临床表现是发热、肌肉疼痛、关节痛和多汗。儿童以皮疹、呼吸系统和心脏并发症及睾丸炎的发生率较高,相比成人较少出现发冷、头痛和体重减轻[7]。妊娠女性患布病可表现为非特异性流感样症状,最常见的临床表现是发热、关节肿痛、出汗,这与一般成人布病患者症状相同。有报道认为布病中妊娠女性出现背痛的比例远高于一般患者( 36.3%比 28.0% )[8],且妊娠可伴出汗、背痛等症状,易导致误诊或延误诊断[9]。在临床上以长期发热、多汗、关节肌肉疼痛及肝、脾、淋巴结肿大为特点,可累及多个系统,因临床表现缺乏特异性,易导致漏诊及误诊,诊断方法中血培养是金标准,但阳性率常常较低,血清学检测技术仍至关重要。

专家点评

殷明刚 自贡市第一人民医院 主任技师

血液培养阳性是诊断布鲁菌感染的金标准,但血液培养到检出病原菌耗时一般都要3-6天,而且病情严重程度与培养结果是否阳性的相关性不强,就算培养结果是阴性也不能排除感染布鲁菌感染。血清学检测布鲁菌,对于现症感染和既往感染往往不能区分,且对于布鲁菌分型又无法做到。复杂布病及慢性布病患者中假阴性率高,PCR方法无法区分死菌与活菌。依从性差的患者复发率高,建议对患者长期随访。患者的总体健康和体重情况比血清学更能指导判断有无复发。

【参考文献】

[1]廖卿宇,胡雪梅,黄丽芳.韶关地区1例羊布鲁氏菌感染及文献回顾[J].检验医学与临床,2021,18(14):2134-2136.

[2]郑娇艳,何文.儿童传染性单核细胞增多症93例临床特征分析[J].福建医药杂志,2022,44(02):41-43.

[3]Janka GE, Lehmberg K. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:605-611. doi:10.1182/asheducation-2013.1.605

[4]Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-131. doi:10.1002/pbc.21039

[5] Wang W,Liao Q,Wu X,et al. Potential risk of blood transfusion- transmitted brucellosis in an endemic area of China[J]. Transfusion, 2015,55( 3) : 586-592.

[6] 姜海. 布鲁氏菌病诊疗及防控手册[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2020,28.

[7] Zheng R,Xie S,Lu X,et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Epidemiology and Clinical Manifestations of Human Brucellosis in China. Biomed Res Int,2018,2018: 5712920.

[8] Buzgan T,Karahocagil MK,Irmak H,et al. Clinical manifestations and complications in 1028 cases of brucellosis: a retrospective evaluation and review of the literature[J]. Int J Infect Dis,2010,14 ( 6) : e469- e478.

[9]Liu Z,Wei D,Li Y,et al. Different Clinical Manifestations of Human

Brucellosis in Pregnant Women: A Systematic Scoping Review of 521 Cases from 10 Countries[J]. Infect Drug Resist,2020,13: 1067-1079.

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