柳达:罕见病与孤儿药是行业范式转移的必由之路,将为人类健康作出巨大贡献

2023-03-04 柳达 深究科学 ID: deepscience 发表于上海

蔻德罕见病中心创始人主任黄如方也在把科研人员、患者、药企三方资源通过基金会进行整合,发挥各自专业所长,降低罕见病药物研发成本、提高效率。

导读

成为万分之一被选中的人是什么感觉?对于罕见病患者而言,这意味着长时间的痛苦。

目前,中国有近2000万的罕见病群体,45种罕见病用药被纳入国家医保药品目录,覆盖26种罕见病。但对广大的罕见病患者群体这显得有些杯水车薪,即将召开的两会,有人大代表提议要让患者“用得上药、用得起药”,实现“疾病罕见、保障常见”。

蔻德罕见病中心创始人主任黄如方也在把科研人员、患者、药企三方资源通过基金会进行整合,发挥各自专业所长,降低罕见病药物研发成本、提高效率。

"Love is not rare"!越来越多的人关注到这一群体,医药开发与投资也不例外。本文作者系知名生命科技投资专家,系统地介绍罕见病与孤儿药发展历程、代表性的公司,以及罕见病与孤儿药的目前发展现状。

事实上,在这一赛道已经汇聚了一众优秀的公司,从美国健赞生物、Alnylam制药公司,再到基因治疗公司Spark Therapeutics。未来这一领域患者有其医将不是奢望。

2023年2月28日是第16个国际罕见病日。

根据世界卫生组织的定义,患病人数占总人口0.065%-0.1%的疾病,可以被定义为「罕见病」(Rare diseases)。据统计,世界上有6,000-8,000种罕见病,每年新增数量为250多种,影响多达4亿患者,占全球约6-8%的人口,因此说「罕见病不再罕见」。

在政府监管部门、患者组织、各种研发机构及生命科技公司的共同努力下、伴随着人类对于生命科学认知的深入、以及研究向「个性化」治疗的发展,针对罕见病诊断、治疗和预防的药物,也称为「孤儿药」(Orphan drugs),成为近10年的研发热点。

美国FDA批准的孤儿药的数量不断上升,在2020年,高达31个,占当年全部批准新药的58.5%,创10年新高。这些疗法中包括了12种First-in-class。因此说「孤儿药不再孤儿」。

01

罕见病与孤儿药的发展历程及关键因素

罕见病与孤儿药的起步始于上世纪80年代,至今只有40年时间。这个领域的发展主要由以下因素导致:

1.因素之一:法律、法规对于行业范式的改变起到关键作用。

鉴于孤儿药的研发难度大、研发成本高、目标人群市场小、获利不确定性大,制药企业最初不太愿意涉足这个领域。1983年以前,在美国上市的药物仅有30多种涉及罕见病的治疗。《孤儿药法案》(Orphan Drug Act)的颁布,以及「孤儿药资格认证」(Orphan Drug Designation,ODD)对制药行业产生深远影响。这个法案对罕见病的定义包括:1、在美国患病人数低于20万;2、患病人数超过20万,但是在美国尚没有治疗该疾病的方法,并且该药物不能获得预期利润。

FDA分别在1991年、1992年、2011年、2013年对孤儿药的规则进行了修订。一系列的优惠政策,包括:药物在获准后享受七年的市场独占期、开辟「孤儿药」审批绿色通道、研发费用的50%享受抵免等等,大力促进了孤儿药领域的发展。

截至2021年,在《孤儿药法案》被实施的38年间,FDA一共授予了5808项孤儿药资格,批准其中952项。在罕见病的疗法方面,一系列具有突破性、创新性的技术得以被应用,例如:在RNAi领域、基因治疗领域的一些创新疗法都是孤儿药,这些创新疗法医治及延长了大批患者的生命。

罕见病的定义在不同市场的含义不完全相同,例如:在欧盟,其定义为患病率低于0.05%的慢性、渐进性且危及生命的疾病。在日本,其定义为患病率低于0.04%的疾病。2021年9月11日,《中国罕见病定义研究报告2021》发布:中国罕见病最新定义是指新生儿发病率小于0.01%、患病率小于0.01%、患病人数小于14万的疾病。

2.因素之二:从历史规律来分析,罕见病与孤儿药的兴起与所在经济体的实力正相关。

大概规律是,当经济体在人均GDP突破1万美元的节点附近,这个社会开始解决高价格药物问题,以立法的形式来促进更多罕见病患者受益。在2019年,中国首次越过了这个关键里程碑,人均GDP突破1万美元。鉴于中国14亿人口的庞大基数,这对全球的「罕见病与孤儿药领域」将产生深刻及长远影响。

图表1:历来全球人均GDP变化

3.因素之三:罕见病与孤儿药是行业发展趋势,由「大众化治疗」转向「精准治疗」,目标是「个性化治疗」的重要组成部分。

在20世纪80、90年代,行业的主要研究领域涉及患者人数广泛的疾病,例如:心血管、高血脂、肠胃、抑郁症等,属于「大众化治疗」(General Medicine)范式。然而,当时普遍存在的问题是:一种药品只对部分患者有效,很多时候有效率低于50%。医生常用的方法是,根据用药指导 (Formulary)给患者开不同作用机理的药方,是典型的试错法模式(Trialand Error)。

21世纪初,治疗癌症的靶点药品的出现、高通量测序技术的突破性进展、早期筛查及伴随诊断的应用,极大促进癌症疗法进入「精准治疗」(Precision Medicine)范式,暨「基因测序+体外诊断+靶向药物」。

随着人类对于疾病认知的深入以及生命科技的进步,未来适应症分类将愈来愈细,罕见病的概念将逐步淡化,最终实现人类的「个性化治疗」(Individualized Medicine)范式。目前证据为:一些比较常见的罕见病患病人数已经高于部分癌症亚型患者人数,例如:视网膜色素变性、重型及中间型地中海贫血等。

全球已知的罕见病中,只有5%存在有效治疗方案,临床未满足的需求巨大。大多数导致罕见病的作用机理相对清晰,因此,孤儿药的研发成功率相对较高。

图表2:罕见病(1)和所有疾病的临床成功率和耗时对比

(1)不包括罕见肿瘤,定义为美国患病率低于20万人的疾病。资料来源:BIO,Phama Intelligence,QLS.ABPILINC,案头检索,文献分析,BCG分析。

4.因素之四:战略位置日益突出,资本市场推波助澜。

生物制药公司最初利用罕见病领域耗时较短、研发成功率较高的优势,开展临床试验及商业化应用。随后,这些公司逐步扩展产品适应症,以获取更多的商业利益。由于孤儿药资格认证在法律上获得保护,例如:在美国,同一适应症,独占市场七年;在欧洲,独占市场十年。这些制药公司将申请孤儿药认证作为市场战略,以扩大销售,例如:瑞士罗氏制药的Avastin是拿到孤儿药资格认证最多的药品。

再接着,这些大型制药公司依靠资金雄厚的优势,对有商业价值的产品、甚至整个专注于罕见病的公司进行收购。罕见病成为全球生物制药及生命科技行业战略性布局的一部分,这促使相关交易金额及数量快速增长。正如20年前,这些制药巨头积极布局癌症领域一样,现阶段的罕见病布局方兴未艾。

图表3:全球前20生物制药及生命科技罕见病累计交易额 (含预付款及里程碑付款)(1)包括合作、授权许可和并购交易。注:全球前20制药公司指Rx销售额最高的公司;包括:罗氏、诺华、辉瑞、默克、百时美施贵宝、强生、赛诺菲、艾伯维、葛兰素史克、武田、阿斯利康、安进、第一三共株式会社、吉利德、礼来、拜耳、诺和诺德、勃林格殷格翰、安斯泰来制药、渤健。不包括未披露的交易价值。资料来源:公司公开资料,BCG分析。

在另一方面,作为独立上市、专注于罕见病的生物制药公司,资本市场回报普遍高于行业平均水平。

图表4:罕见病企业股票表现

注:收益率的计算基于2017年1月3日至2020年12月31日的市场交易数据;罕见病企业包括Alexion、Vertex、BioMarin、Crispr、Alnylam、Ultragenyx、Bluebirdbio、Sarepta、Amicus、Ionis、Editas。资料来源:CapitalIQ,BCG分析。

02

罕见病及孤儿药的代表性公司

在这40年的发展历史中,罕见病领域的创新公司为人类健康作出卓越贡献。一些公司依然保持独立性,为上市公司,例如:美国福泰制药(Vertex)、美国阿里拉姆制药(Alnylam);一些公司已经被更大规模的全球性生物制药及生命科技集团兼并,成为其组成部分,例如:美国健赞生物(Genzyme)、爱尔兰夏尔制药(Shire)。

兼并与收购是这个行业发展永恒的主旋律,通过以下案例,读者可以大致了解这一领域的发展历程。

1.福泰制药(Vertex)

The Billion-dollar Molecule是在制药行业中被广泛阅读的一本书,它描述了Joshua Boger创建一家聚焦孤儿药的传奇生物制药公司福泰制药的故事。截至2021年6月,福泰制药的市值高达约522亿美元,是全球前30的制药公司。它聚焦孤儿药,并且超过95%的销售来源于一个适应症,囊性纤维化病(Cystic Fibrosis,CF)。福泰制药的成长历程、资本市场的成功可以作为生物制药投资范例来学习。

直到1989年,人类凭借刚刚兴起的基因测序技术,才第一次了解CF的病因是离子跨膜转运障碍。该基因约有2,000种突变,其中127种突变会导致患病,因此需要联合使用药品治疗。福泰制药通过一系列产品获批上市,奠定其在CF领域的绝对领导地位:2012年,在美国获批的Kalydeco,是一种CFTR增效剂,通过增强细胞表面CFTR蛋白的门控活性,来增强缺陷型CFTR蛋白的功能,主要针对g551d突变患者,在全球大约有4,900名。

2015年,在美国获批的Orkambi,为CFTR校正器,主要针对F508del突变的CF患者,在全球大约有25,000名。2018年,Symdeko获批上市。2019年10月,福泰制药针对CF治疗的Trikafta获得美国FDA批准,用于治疗12岁以上的CF患者,它由三种有效成分构成。

创始人Joshua Boger是个技术天才,他依靠计算机技术和有机化学原理,在分子层面理解疾病,再基于分子结构来设计药物。这个"Structure-based rational drug design"模式在制药行业内被广泛采纳。

福泰制药开始构建其他创新技术平台:2019年6月,支付2.45亿美元预付款从Exonics公司获得DMD和其他神经肌肉性疾病的基因编辑治疗技术。9月,投资9.5亿美元收购Semma公司,进入干细胞治疗1型糖尿病领域。

图表5:Vertex股价变化及研发历程

2.健赞生物(Genzyme)

创立于1981年,最初为美国国立卫生研究院(NIH)提供经过修饰后用于临床试验的酶,公司科学创始人是Henry Blair。1983年,荷兰人Henry Termeer加入并且塑造了这家传奇式的生物公司。戈谢病(Gaucher's disease)是一种人体无法正常分解脂质而引起的致命疾病。如果病情得不到控制,脂肪就会在骨髓、肝脏、脾脏堆积,引起器官膨胀,患者终身痛苦,最终致死。

1991年,Ceredase获得美国FDA批准上市,这是人类历史上第一个治疗戈谢病的药物。治疗费用大约是每年15万美元,是那个时代最昂贵的药品。Henry说服保险公司及政府接受这一定价,以确保患者具备长期支付能力。同时,健赞生物也因此持续获利及健康运营。后来,在Henry的大力推动之下,健赞生物为美国马萨诸塞州的生命科技产业聚集做出重大贡献。

2011年,法国赛诺菲以每股74美元的价格,支付201亿美元现金,全资收购健赞生物。

法国赛诺菲通过一系列收购,奠定其在罕见病及孤儿药领域的领导地位:201亿美元收购健赞生物;48亿美元收购Ablynx,获得血液罕见病药品Cablivi;116亿美元收购Bioverativ,一家专注血友病的生命科学公司。

3.夏尔制药(Shire)

创立于1986年,起源于英国,后迁至爱尔兰。初创时期,夏尔制药以钙片研发为主,用于治疗骨质疏松。后来,公司通过一系列并购进入罕见病领域及多动症(ADHD)领域。

在20世纪90年代,其针对儿童多动症的药品Ritalin及Adderall,在美国市场销售表现突出。2009年,为了应对Adderall的专利断崖,夏尔制药推出长效药品Mydayis。Adderall药效持续时间为12小时,而Mydayis可持续16小时,只需在清晨服用一次。

真正进入罕见病领域,是始于2016年,夏尔制药耗资320亿美元收购Baxalta,巩固了其在罕见病、血液、免疫、肿瘤领域的优势。2019年,日本武田制药以620亿美元完成收购Shire制药,获得在罕见血液病、罕见新陈代谢病、神经系统领域的布局。这是2018年度全球生物制药及生命科技领域金额最大的交易。武田制药也凭借这次收购成为真正全球化的生物制药公司。目前,公司在全球40个临床阶段项目中,约50%的项目为孤儿药。

4.Spark Therapeutics

创立于2013年,起源于美国费城。两位女科学家Jean Bennett和Kathy High为公司作出杰出贡献。公司的第一笔资金不是来源于风险投资基金或者制药企业,而是来自于费城儿童医院。

2015年,公司在美国纳斯达克上市。2017年12月,Luxturna在美国获批,是全球第一个治疗单基因疾病的基因疗法,适应症为成人RPE65突变相关的视网膜营养不良,这是一种罕见的遗传眼科疾病。基因治疗的标价为每只眼睛42.5万美元。

2019年3月,全球生物制药及生命科技领导者瑞士罗氏制药以43亿美元收购Spark Therapeutics,用于丰富其孤儿药产品线。根据罗氏制药数据:2017年,在公司82种临床管线中,有10种为罕见病药物,占比为12%;2018年,占比为13%;2020年,占比为16%。罗氏制药通过兼并及自身研究,奠定其在罕见病及孤儿药领域领导地位。

5.Alexion Pharmaceuticals

创立于1992年,起源于美国康州。创立初期,公司严重缺乏资金,甚至面临破产。1996年,公司在美国首次公开上市。Soliris奇迹般地挽救了公司。2007年,这个药品获得美国FDA批准,用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。该疾病导致严重贫血,无法根治,约三分之一的患者在五年内死亡。临床研究数据表明,Soliris可以大幅度延长患者的预期寿命。2011年,Soliris获得批准适用于治疗一种严重的罕见肾病,非典型溶血尿毒综合症。2015年,另一款药物Strensiq获得FDA批准,适用于治疗低磷酸酯酶症(HPP),这是一种极为罕见的遗传性代谢疾病,患者身体多个系统受到严重影响,最终导致危及生命的并发症。在全球,每100万人中才出现不到20名患者。

2015年5月,公司以84亿美元价格收购Synageva Biopharma,获得产品Kanuma,用于治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D),这是一种遗传性、代谢性疾病,由基因突变引起。欧洲EMA在2015年8月,加速其审批上市。美国FDA授予Kanuma「突破性治疗药物资格」、「孤儿药资格」、「生物制剂许可申请优先审评资格」,2015年12月批准其上市。

2020年12月,公司被欧洲阿斯利康以390亿美元的价格收购,成为其在罕见病领域布局的重要组成。2021年7月20日,公司从美国纳斯达克退市。

6.Alnylam 制药公司

创立于2002年,起源于美国波士顿,是核酸干扰领域的全球先行者、领导者之一,利用这一技术在罕见病治疗领域构建了丰富的产品管线。2004年,在美国纳斯达克首次公开上市。

2018年,公司研发的Onpattro成为首款获得FDA批准的siRNA药物。2019年,Givlaari获得FDA批准。2020年,Oxlumo获得FDA批准。在公司研发产品线中,基本以罕见病适应症为主。截至2021年6月,公司的市值约为200亿美元。

03

中国的罕见病与孤儿药现状

中国罕见病及孤儿药领域处于起步阶段,主要围绕患者、医生、及费用支付三大挑战,具体表现在:患者漏诊、误诊现象普遍、专科医生少、药品少、药品贵、报销难等。

这些问题在其他国家的罕见病发展过程中也出现过,解决这些问题主要与政府对于此事的重视程度、促进性法律法规的制订、经济发展程度相关。

市场规模:中国已经公布的121种罕见病,覆盖患者超过350万人,其中有10种罕见病的患病人群在10万人以上,例如:突发性肺纤维化、多发性硬化、早发性帕金森症等。截至2020年,中国罕见病患者人数超过1680万人。根据罕见病联盟组织针对33种罕见病、2万余患者的调研分析:在中国,近60%罕见病患者年龄不到20岁;并且,患者多在婴儿期发病,60岁以上患者不到3%。这就意味着,如果对这些罕见病患者积极治疗,可以有效地、大幅度延长生命,例如:囊性纤维化在治疗药物出现之前,患者寿命不超过1岁;药物治疗后,患者平均寿命达到37岁。血友病患者在有效药物治疗出现之前,平均寿命为30岁;在药物治疗后,患者寿命达到68岁。

政策扶持:在中国政府、患者组织、医院、制药企业等各方努力之下,罕见病与孤儿药在中国有较大进步。2018年5月,中国卫健委牵头发布《第一批罕见病目录》,包括121种疾病,动态更新时间不短于2年。2019年2月,卫健委发布《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》,及《罕见病诊疗指南(2019版)》。同年10月,发布关于罕见病病例诊疗信息登记工作的通知,组织开发罕见病诊疗服务信息系统。2020年3月,罕见病用药保障被纳入国务院《关于深化医疗保障制度改革的意见》。

目前,批准上市的68种孤儿药中,有46种被纳入《国家医保目录》,涉及23种适应症。我们有理由相信:中国政府将罕见病与孤儿药领域作为扶贫安康、社会和谐的组成部分,制订相关规定在财务、税收、医保报销等方面加大扶持力度,鼓励制药企业、医院及非盈利患者公益组织共同推进发展。

支付问题:根据波士顿咨询报告,2020年,中国的基本医疗支出约为21,000亿元人民币,其中药品为39%,约8,000亿元人民币。假设药品支出按照6.5%增长,到2030年,基本医疗保险药品支出约为15,000亿元人民币。如果罕见病药物按照总支出的1.5%-3%计算,中国大约只需要200-400亿元人民币预算,就可以覆盖罕见病药物基本保障。

血友病:在中国,最成熟的罕见病为「血友病」。「血友病之家」统计,中国有血友病患者13万人,登记3万人,其中1万人获得治疗。血友病为终身疾病,注入凝血因子为唯一有效治疗方法。

商业战略:一些中国企业在中国申请药物批准的同时,也积极向美国FDA申请「孤儿药」认证。从2014年以来,中国药企一共获得70多个美国FDA「孤儿药」认证。尤其在2020年,共有19家企业获得35项FDA「孤儿药」认证,其中,在香港上市的「独角兽」亚盛医药凭凭借4款药物获得9项「孤儿药」资格。

04

中国罕见病与孤儿药主要公司亚盛医药

亚盛医药06855.HK创立于2009年,是一家立足中国,面向全球的生物科技研发企业。2019年10月,公司在香港联交所上市,截至2021年6月,市值约为120亿港元。创始人杨大俊博士专注癌症学、细胞凋零机理与新药研究30年,同时兼任中山大学肿瘤防治中心教授、中国药促会研发专业委员会副主任委员。首席科学顾问王少萌博士2001年获任美国密西根大学终身教授,于2011年获任美国《药物化学杂志》主编,2015年续任。

亚盛医药在2020年获得九项「孤儿药认证」及一项「快速审评通道」。截至2019年,公司在全球拥有授权专利80项及专利申请200余项。其核心产品为HQP1351,用于治疗耐药性慢性髓性白血病,已经在中国递交新药上市申请,并且获得「优先审评」;在美国获得FDA「快速通道」及「孤儿药认证」资格。

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