Nat Metab：果糖让肝脏拥有更多的脂肪

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重表现，影响着30%的成年美国人，是导致肝衰竭、肝硬化和癌症的主要原因。非酒精性脂肪性肝病起初只是单纯的脂肪变性，几乎没有肝脏损伤或纤维化。其进展为NASH需要多个平行的与肝脂肪变性共同作用的诱因。良性肝硬化，受脂质吸收、新生脂肪生成和脂肪酸（FA）氧化的影响，在压力和炎症的影响下，会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。其可能的诱因包括肠道衍生的炎症信号和内质网（ER）应激。

在已经建立了ER应激和肿瘤坏死因子（TNF）信号在NASH发病机制的作用后，研究人员试图解开肠道衍生的炎症信号的作用与果糖诱导的屏障恶化之间的关系。

在美国，果糖消费已经增加了几千倍，它是一个关键的宏量营养素，可能有助于NASH的发展。果糖通过一种至今未知的机制导致屏障恶化，在动物实验模型和儿科患者中下调紧结蛋白（TJPs）。过量摄入果糖会导致肠道屏障恶化和内毒素血症。然而，果糖如何引发这些改变，以及它们在肝硬化和NASH发病机制中的作用仍然未知。

最近，研究人员在Nature Metabolism杂志发文，其使用转基因（Tg）MUP-uPA小鼠模型表明，微生物群衍生的Toll样受体(TLR)激动剂可促进肝脏肥大，而不影响果糖-1-磷酸(F1P)和胞浆乙酰-CoA。

转基因（Tg）MUP-uPA小鼠具有肝脏特异性启动子控制表达的高量的尿激酶原激活剂（uPA），利用该模型，研究人员证明了肝细胞ER应激在NASH发病机制中的因果作用。MUP-uPA小鼠年龄大于8周，保持在正常的饮食（NCD）状态下不会出现明显的肝脏异常。但当给予富含能量的高脂肪饮食（HFD）后，这些小鼠在3-4个月内表现出经典的NASH症状，并在9-10个月内进展为肝细胞癌（HCC）。

研究人员使用MUP-uPA模型和其亲本BL6小鼠来研究果糖诱导的DNL是否会引起NASH和随后的HCC发展。

MUP-uPA和BL6小鼠均给予含有果糖或玉米淀粉（CS）的等热量低脂和富含碳水化合物的饮食，玉米淀粉是一种容易水解为葡萄糖的聚合物。高果糖饮食(HFrD)含有10%的CS和60%的果糖，CS饮食(CSD)70%的热量来自CS。

虽然小鼠摄入两种饮食的量相似，但HFrD，而不是CSD，可以诱导肝脏脂肪变性，并增加两个品系的肝脏甘油三酯（TG）。6月龄HFrD喂养的MUP-uPA小鼠出现明显的脂肪性肝炎、球化变性和肝纤维化，但BL6小鼠仅出现良性脂肪变性。

HFrD喂养可以诱导结肠缩短，表明肠道炎症的存在，并且，其比CSD引起更多的胰岛素抵抗。与胰岛素抵抗一样，HFrD饲喂的小鼠非空腹胰岛素较高。

12个月后，HFrD喂养的MUP-uPA小鼠表现出比CSD喂养的小鼠多3倍的HCC结节，这些结节比CSD喂养的小鼠大，导致肿瘤负担高10倍。HFrD还增强了BL6小鼠中二乙基亚硝胺（DEN）诱导的HCC。HFrD喂养的小鼠中，大多数肿瘤是分化不良的脂肪性HCCs。

之后，研究人员使用原代肝细胞培养物来研究TNF是否刺激果糖驱动的人类肝脏脂肪变性。来自健康捐赠者的原代肝细胞不受刺激，或用LPS或TNF处理，并置于无糖培养基或含有5mM葡萄糖或果糖的培养基中48小时，之后研究人员评估了细胞中脂质小滴的积累。葡萄糖或果糖单独或与LPS一起几乎不影响脂滴的形成，TNF处理强烈增强了在果糖和葡萄糖中培养的肝细胞的脂滴积累。TNF而非LPS诱导了促进脂质合成的ACACA、FASN和SREBF1 mRNA的表达。

此外，研究人员还发现，激活粘膜再生gp130信号，给予YAP诱导的母细胞蛋白CCN1或表达抗菌肽Reg3b(β)肽可抵消果糖诱导的屏障恶化，这取决于内质网应激和随后的内毒素血症。内毒素与TLR4啮合，引发肝脏巨噬细胞产生TNF，从而诱导小鼠和人肝细胞中的脂原酶将F1P和乙酰-CoA转化为脂肪酸。

原始出处：

Jelena Todoric et al. Fructose stimulated de novo lipogenesis is promoted by inflammation. Nature Metabolism (2020).