从Neurology杂志看神经病学临床研究的重要性

医学的迅猛发展为临床诊疗带来变革，医学期刊汇聚着医学工作者的研究成果和工作经验，起到了传播新理论、新技术、新发现的关键作用。随着信息时代的到来，医生们已经习惯于应用网络快速检索医学期刊，跟进诊疗进展，引他人经验为己用，以最新技术为病患服务。显而易见，临床医生既是这些研究成果的发布者，同时也是受益者。

Neurology杂志1年内发表的512篇论著中，北美和欧洲的研究各占44%，其次是澳洲(7%)，亚洲仅占4%(图1A)。涉及神经病学的领域包括：神经系统变性病(25%)、脑血管病(20%)、运动障碍病(14%)、中枢神经系统脱髓鞘病(11%)、癫痫(9%)、遗传代谢病(6%)、神经肌肉病(5%)、感染(4%)、肿瘤及其他(6%; 图1B)。由此可见，神经病学的研究热点与社会的老龄化现状密切相关，神经系统变性病及脑血管病是主要的研究领域；而特定诊断领域的神经系统遗传病及有治疗前景的脱髓鞘病和癫痫也占有一定比例。


图1 Neurology杂志2012年7月至2013年6月所有论著的研究地域来源(A)和疾病分类(B)

二、神经病学研究的方法学特点

研究方法特征

我们将研究类型大体分为临床研究、临床基础研究及基础研究3种形式：临床研究是指应用临床常规诊疗方法，针对特定疾病或健康人群进行的研究；临床基础研究是指针对特定疾病或健康人群，应用非临床常规应用的各类实验室检查手段，多针对新方法的探索和创新；基础研究的研究对象为动物、细胞等，而非人体。Neurology杂志1年来的纯基础研究仅占1%，临床研究占63%，临床基础研究占36%，可见绝大部分的文章与临床相关性很强。

以抗N–甲基–D–天冬氨酸(NMDA)受体脑炎的认识和研究过程为例(图2)，2007年Dalmau等[1]在Ann Neurol杂志上首次报道了一组临床特征类似的患者，表现为不同程度的精神异常、意识障碍、记忆障碍、运动障碍、抽搐及自主神经等症状，这些严重的可逆性脑病患者的实验室检查结果提示抗NMDA受体抗体(＋)，同时合并卵巢良性肿瘤。首次报道之后，立即引起世界各国临床医师的关注，2008年，同一个团队报道了抗NMDA受体脑炎的NR1–NR2抗体功能[2]，随后的研究逐渐对该疾病的各种临床特征进行报道，如典型脑电图改变(extreme delta brush pattern)[3]、晚发型患者的特点[4]、儿童型的特点[5]及孤立精神症状的患者[6]。首次报道4年后(2011年)，Dalmau等[7]结合既往的研究经验，在Lancet Neurology上对抗NMDA受体脑炎进行了系统性的综述，进一步推进了该疾病的临床诊断和治疗进展。

2013年，抗NMDA受体脑炎功能磁共振影像学研究结果的发表，提示临床上对此类疾病的研究已不仅局限于单纯的临床应用层面。从这一新发疾病的研究历程不难看出，神经病学的研究基础最初往往来源于临床问题，通过对单个病例或一系列病例的临床观察，逐渐总结出疾病的各类临床规律，并运用先进的辅助检查手段进一步深入研究以提高临床上对它的认识。随着临床新问题的出现，例如NMDA脑炎的患者未发现系统肿瘤，是否存在其他的致病因素？对现有的免疫治疗反应不佳的患者，有无其他治疗方法？临床研究也得以环环相扣，持续发展。



图2抗N–甲基–D–天冬氨酸(NMDA)受体脑炎的认识和研究过程。典型抗NMDA受体脑炎患者的头颅MRI–FLAIR像显示双侧颞叶内侧稍高信号(A)，腹部CT显示卵巢占位，直径5 cm，2个月后明显增大(B，箭头)[1]；C：NR1–NR2B抗体的免疫组织化学标准[2](本图片已经获得发表的出版社许可引用)

好的临床研究除了要有敏锐的观察力和良好的试验设计，更加需要长期不懈的坚持，从临床病例的有序入组、评估、检查及严格的随访周期，资料越精细、完善，病例来源越广泛，研究结果越可靠。此外，能够写入指南指导临床实践的研究结果多数来自多中心随机对照临床试验。一项好的临床研究从设计到最后的成果发表，可能要经历10年或更长的时间。美国著名的Framingham Heart Study[8]和荷兰的Rotterdam Scan研究[9]就是最好的例子，科学的研究设计和严谨的协作研究团队，多年的随访机制，一定会获得优秀的研究成果，为现代医学的进步贡献力量。

但是，并非所有病例报告或临床罕见病例都能作为一项有价值的临床研究切入点，研究设计需要符合医学发展的时代特征。例如20世纪70年代之前没有CT检查，临床医师总是纠结急性偏瘫的患者是脑出血还是脑梗死，因为它们的症状非常类似，但是治疗方法却是相反的。当CT诊疗技术问世后，这样的争议就不存在了。而40年后的今天，我们没有必要去否定当时的这些争论，但是我们需要思考当前存在的未解的科学问题，如：1例急性脑出血患者，多久后可以开始抗栓治疗从而预防缺血性卒中的再发？这些都是亟待解决的。

新研究方法的探索研究

1．神经影像的研究进展：

Neurology的512篇论著中，按照所用方法学进行分类示：应用临床评价方法占52%、影像学方法占22%，基因遗传检测占13%、神经电生理检测占6%、生化免疫检测占4%、病理学检查占3%，大部分为神经科临床常用的检查方法，只是具备严谨规范的试验设计和执行过程而已。

以影像学为主要方法的研究经历了漫长的发展过程(图3)。从20世纪70年代CT的问世，到第1台MRI的应用，逐渐出现了对急性卒中的诊断非常敏感的弥散加权成像(DWI)，磁共振弥散张量成像的问世对识别神经传导束损伤有着重要价值。2013年，人脑活动图(the Brain Activity Map)研究问世。日新月异的影像学发展来自临床需求，临床医师要具备敏锐的洞察力及符合临床实际的研究思路，才能开展有价值的临床研究。

图3
神经影像学的发展过程(图片由北京协和医院和法国巴黎Lariboisière医院提供)
以散发型脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)的认识和研究过程为例：Gilbert和Vinters[10]1983年详细报道了11例CAA相关脑出血的影像和病理结果，继而提出Aβ淀粉样物质主要沉积在软脑膜及皮质血管[11]，之后于1987年对CAA进行了批判性综述[12]，奠定了CAA研究的病理学基石，为后人广泛引用。此外，影像学标志物对于CAA有重要的诊断价值(图4)，沿用至今的CAA Boston诊断标准就是基于病理和影像研究来确定的[13]。近30年来，一些研究团队逐渐发现CT/MRI上可见的脑叶出血(lobar intracerebralhemorrhage)、梯度回波/磁敏感加权成像(SWI)序列可识别的脑叶微出血(lobar cerebral microbleeds)[14]、脑叶皮质含铁血黄素沉积(convexity superficialsiderosis)[15]以及皮质蛛网膜下腔出血(convexity subarachnoidhemorrhage)[16]对诊断CAA特异性高。除此以外，脑白质高信号、腔隙及脑萎缩等其他脑小血管病的影像学改变也逐渐在CAA患者中被发现。近年来，PET淀粉成像技术在临床上逐渐开始被研究和应用，根据这些在体的成像技术可以观察到从淀粉样物质沉积到脑微出血形成的发展过程，给出了微出血和淀粉样物质之间相关性的直接证据(图4D)[17]。回顾这些研究可以发现，高水平的影像学研究首先离不开严格、规范的病例筛选和高水平的临床数据库。

图4 散发型脑淀粉样血管病(CAA)的影像学资料。A：CAA患者T2WI–梯度回波序列显示多发脑叶微出血(箭头)；B: CAA患者T2WI–梯度回波序列显示皮质含铁血黄素沉着(箭头)；C：CAA患者T2WI–梯度回波序列显示双侧多发皮质蛛网膜下腔出血(箭头)；D：CAA患者的微出血部位与PET所示的异常摄取灶(提示淀粉样物质沉积)一致[17](图A～C由北京协和医院提供；图D已经获得杂志的出版社许可引用)

2．基因组新技术的加速进展：

1953年，沃森和克里克发现DNA双螺旋结构，从此开启了分子生物学的时代，使遗传学的研究深入到了分子层面。而测序技术的飞跃式发展，不仅实现了全基因组测序、全外显子测序、转录组测序、甲基化测序以及smRNA、microRNA等各种RNA维度的测序，同时使测序过程低价高效。基于这些研究进展，高通量测序技术逐步进入临床应用。

2012年6月，Neurology在1期杂志中同时刊发了3篇外显子测序技术诊断遗传性神经系统疾病的文章，并配发题为"Genomic medicine entersneurology clinic"的述评[18]。这3篇文章分别为全外显子测序确定了一个新的CMT致病突变(该突变在Sanger法测序中未被发现)[19]、诊断了1个SCA14家系(传统方法未诊断)[20]以及确诊了1例成年起病的GM1神经节苷脂贮积症(该例患者最初的酶学检测正常)[21]。该述评称：这一期杂志是神经遗传学的里程碑，标志着外显子及全基因组测序开始改变遗传性神经系统疾病的诊断面貌，预示着以上技术将快速进入临床应用中。作者预测，发现孟德尔遗传疾病的新致病基因、应用基因位点异质性进行疾病的高效筛查、在孟德尔遗传疾病家系内部发现临床表型的基因修饰性以及复杂疾病的遗传学分类4个方向将成为基因/外显子测序技术临床应用和转化医学研究的主流方向。

三、对临床实际问题的解决脉络

临床研究是基于临床工作提出问题，最终解决临床问题。针对水通道蛋白4阳性的视神经脊髓炎(NMO)谱系疾病，临床医师常常会提出这样的问题：NMO患者的脑内病灶分布与经典的多发性硬化(MS)是否存在差异？这些差异是否具有临床诊断价值？Neurology2013年3月在线发表的1篇研究回答了这一问题[22]。

研究者应用病变概率图(lesion probability map)方法对两种疾病患者的脑内病灶进行病变分布特征分析，发现MS患者更常出现临近侧脑室体部、颞叶下部及U型纤维或Dawson指样病灶。该研究根据这一结果，确定了新的诊断标准并对其敏感度和特异度进行了验证，发现当同时存在上述特征的病灶时，诊断MS的敏感度和特异度分别为92.0%和96.2%。因此，在临床工作中，要善于发现问题，并尝试设计研究，最终解决临床问题。

四、病例报道的价值

多数临床医生都有过这样的经历，当遇到1个没见过的疑难病例时，会选择在Pubmed上输入几个代表病例特征的关键词，检索一下是否曾经报道过类似的病例，这样的检索可以为疑难病、罕见病的诊治提供方向。

很多杂志都会刊载病例报告形式的文章，报道病例多为疑难、少见或常见病的不典型表现等，神经科医师尤其是青年医师应多跟读高水平杂志上的病例报告，对提高临床诊疗水平会有帮助。

Neurology杂志上病例的刊出形式多样，各有侧重，包括Clinical/Scientific Notes，Teaching Video，Teaching Neuroimage，Clinical Reasoning，Pearls & Oy–sters，Mystery Case，NeuroImage及Video NeuroImages。这些病例报告多方位、多角度地展示病例特征，既可以开拓视野，了解先进的诊疗手段，还可以学习合理的临床诊断思维，对青年医师的临床能力培养具有重要的帮助价值。

例如，2012年12月Teaching Neuroimage栏目上报道了1例颈内动脉夹层所致孤立的舌下神经麻痹患者[23]，提示临床上遇到孤立的舌下神经麻痹，需要考虑一侧颈内动脉夹层的可能性。当临床上遇到年轻患者双侧颈内动脉末端狭窄，我们是否困惑于血管病变的原因是烟雾病还是动脉粥样硬化？2013年2月Neurology刊载的1个病例报告显示[24]：增强高分辨磁共振可以对二者进行鉴别，动脉粥样硬化血管病变表现为偏心管壁强化，而烟雾病则表现为均匀一致的增厚伴周围侧支形成。此外，Clinical Reasoning形式的病例报道则会给出一些典型病例逐步深入的临床诊疗思路，对刚入门的青年医师帮助很大。

五、结语

临床研究的对象来自患者或者健康人群，原始积累来源于病例，与很多基础研究相比，临床研究具有研究周期长、影响因素多的特点，因此，一项成功的临床研究需要研究者具备严谨求实的科学精神、良好的团队合作素质、长期坚持随诊，才能厚积薄发，做出有价值的研究结果。

从北京协和医院神经科发展史也可以看出上述规律，我们的前辈许英魁教授在20世纪30年代对2例一氧化碳中毒患者进行了尸检，发现最突出的病理改变是皮质下白质弥漫性脱髓鞘斑以及神经胶质细胞增生，他据此提出这种脱髓鞘病变可能为一氧化碳直接侵害或缺氧的结果。该论文在1938年发表在Brain杂志上[25]，引起国际上的广泛关注，并被许多国外教科书引用，成为一氧化碳中毒病理改变的经典著作之一；另一位专家冯英琨教授在当年极其有限的检查条件下，通过细致的临床观察，发表了多个国内首次报道的病例报告，包括肝豆状核变性、亚急性硬化性全脑炎、共济失调等，成为我们临床上的宝贵财富，并首创了简便易行的毫针电极，对颞叶癫痫有着重要的诊断价值，让欧美同行知道了中国有个"Y K Feng"。

因此，"从临床中来，提出问题，解决问题，最终服务于临床"，应该成为临床医生进行研究工作的出发点和立足点。