Nat Commun：根治所有癌症？这种新型免疫疗法或可将晚期肿瘤细胞全部清除

近年来，全球掀起一股癌症免疫疗法新浪潮，使得该疗法逐渐成为癌症治疗的主流方式。而作为免疫反应下游效应的关键执行者，巨噬细胞在免疫反应中发挥着重要的作用，并有着超强的“可塑性”。

近日，佐治亚州立大学的科研人员在Nature Communications杂志发表了一篇题为Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy的开创性研究，开发了一种基于巨噬细胞的新型免疫疗法，可有效治疗多种晚期癌症。

巨噬细胞就像是人体的侦察兵，遇到潜在的威胁会吞噬摧毁它们。然而，癌细胞很狡猾，经常会伪装成正常细胞，通过正常细胞所依赖的共同选择机制逃脱巨噬细胞的免疫监视，以提升自身的分裂能力，从而抑制人体免疫反应。

而肿瘤的这种逃逸现象的罪魁祸首是一种名为“调节蛋白α(Sirpα)”的受体，它是一种骨髓白细胞表达的抑制性调节剂，其典型功能是通过与自我识别标记 CD47相互作用来抑制吞噬细胞发挥作用，使得放射治疗 (RT) 诱导的杀瘤免疫受到严重限制。

因此，为了避免巨噬细胞继续“伤及无辜”，研究人员开发了一种基于Sirpα缺陷的巨噬细胞疗法来对抗癌症，并构建MC38体内结肠癌模型进行验证。

研究发现，局部放化疗治愈了患有晚期肿瘤的Sirpα缺陷（Sirpα -/-）小鼠的结直肠癌，且无明显的长期不良反应，可表现出与健康小鼠相似的寿命（约18个月）。这说明敲除Sirpα基因的巨噬细胞可通过引发炎症和激活肿瘤特异性T细胞来启动针对癌症的强大免疫反应，可最大限度的降低对健康细胞的不利影响。

局部放疗在患有晚期肿瘤的Sirpα-/-小鼠中实现了治愈反应

为了确定经治疗后的Sirpα缺陷小鼠体内的长期抗肿瘤免疫是否已经生成，研究人员对已根除结肠癌的Sirpα -/-小鼠进行了肿瘤再移植试验，将MC38细胞重新接种到小鼠体内。令人惊喜的是，癌细胞并未在小鼠体内增殖。这说明小鼠可能已经获得长期的体液抗肿瘤免疫。

此外，研究人员还发现，当在成功接种MC38细胞的野生型小鼠体内注射来自肿瘤根除的 Sirpα -/-小鼠的血清后，可成功的抑制癌细胞的扩散。这说明已根除肿瘤的Sirpα -/-小鼠的血清竟然也具有防止新肿瘤形成的能力。

Sirpα -/-小鼠的长效体液抗肿瘤免疫

总而言之，这项研究表明Sirpα 是肿瘤微环境免疫的主要操控者，且这项新技术与放化疗相结合或可成为一种“泛癌疗法”，指引人类对抗所有癌症的灯塔。

迄今为止，该治疗方法已经针对整个 NCI-60 癌症组合进行了测试，囊括了60 种不同的人类肿瘤细胞系，如白血病、黑色素瘤、肺癌、结肠癌、脑癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和肾癌等，并且已经被发现有显着疗效。

目前，研究人员正在向美国食品和药物管理局（FDA）申请批准该疗法作为研究性新药，并计划于2022年进行人体临床试验。不仅如此，这项新疗法还获得了美国国家癌症研究所、乔治亚研究联盟和 Biolocity的资助。

原始出处：

Bian， Z.， Shi， L.， Kidder， K. et al. Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy. Nat Commun 12， 3229 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-23442-z.