大型动物模型中右心室对严重肺动脉高压反应的功能和分子决定因素
2023-03-27 刘少飞 MedSci原创 发表于上海
右心室 (RV) 衰竭是肺动脉高压 (PH) 结果的主要决定因素。在发生严重 PH 时补偿生理功能的潜在机制。
研究背景：
右心室 (RV) 衰竭是肺动脉高压 (PH) 结果的主要决定因素。 暴露于缺氧 2 周的小牛会出现严重的 PH，与啮齿动物不同，该物种缺氧引起的 PH 会导致右心衰竭。 因此，我们试图检查缺氧诱导的 PH 小牛 RV 的分子和结构变化，假设我们可以确定在发生严重 PH 时补偿生理功能的潜在机制。
研究方法和结果：
小牛暴露于低压缺氧 (PB=430 mm Hg，相当于 4570m 海拔，n=29) 或常氧环境 (1525m，n=25) 14 天。 通过右心导管插入术和压力容积环评估心肺功能。 通过 cDNA 微阵列、实时 PCR、蛋白质组学和免疫化学分析 RV 重塑的分子和细胞决定因素。 低氧暴露引起强健的 PH，RV 收缩性能增加，心输出量保持不变，但有证据表明 RV-肺动脉机械耦合失调与晚期 PH 一致。 基因表达分析揭示了与结构重塑、细胞信号传导和存活相关的细胞过程。 我们进一步确定了与 (i) 肥大基因表达和通过 YAP-TAZ 信号传导的促存活机械转导，(ii) ECM 重塑，(iii) 炎症细胞激活和 (iv) 血管生成相关的特定基因表达簇。 检测到 RV 重塑中心脏成纤维细胞的潜在转录组学特征。 蛋白质组学和免疫组织化学分析证实 RV 肌细胞肥大，以及 RV 间质内 ECM 重塑、炎症细胞活化和内皮细胞增殖的定位。
研究结果：
缺氧和血流动力学负荷启动保护性和代偿性 RV 重塑的协调过程，以承受 PH 的进展。
参考文献：
Brown RD, Hunter KS, Li M, Frid MG, Harral JW, Krafsur GM, Holt TN, Williams J, Zhang H, Riddle SR, Edwards MG, Kumar S, Hu CJ, Graham BB, Walker LA, Garry FB, Buttrick PM, Lahm T, Kheyfets VO, Hansen KC, Stenmark KR. Functional and Molecular Determinants of Right Ventricular Response to Severe Pulmonary Hypertension in a Large Animal Model. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2023 Mar 24. doi: 10.1152/ajpheart.00614.2022. Epub ahead of print. PMID: 36961489.
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