盘点：近期鼻部疾病研究进展（八）

鼻炎即鼻腔炎性疾病，是病毒、细菌、变应原、各种理化因子以及某些全身性疾病引起的鼻腔黏膜的炎症。鼻炎的主要病理改变是鼻腔黏膜充血、肿胀、渗出、增生、萎缩或坏死等。梅斯医学小编整理了近期鼻炎的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Allergy Asthma Clin Immunol：早期宠物暴露与ADAM33甲基化模式的交互作用对过敏性鼻炎的影响

过敏性鼻炎（AR）是一种常见的IgE介导的疾病，包括鼻塞、鼻痒、打喷嚏等症状以及眼部症状。AR是一种由遗传和环境因素以及它们之间的相互作用引发的多因素疾病。经典的遗传关联研究，包括全基因组关联研究（GWASs），都无法解释AR的遗传性缺失以及高度增长的患病率。

近期的研究指出，表观遗传修饰在过敏性鼻炎（AR）的发展和持续中起着重要作用，特别是与疾病相关基因的DNA甲基化。最近，有研究人员调查了AR易感基因是否受到表观遗传的调控，以及这些基因在早期生活环境中的甲基化调控是否是中国3-6岁儿童队列中AR发病风险的分子机制。

研究包括了130名3-6岁诊断为AR的儿童患者以及154名匹配的对照组患者，并收集了外周血单核细胞（PBMC）样本，用MethylTarget方法检测了25个AR易感基因启动子的甲基化情况。研究人员对每个CpG位点、每个扩增区域和每个基因的甲基化水平进行了比较。此外，他们还评估了DNA甲基化、早期生活环境风险因素和AR发病之间的关系。

结果表明，母亲的过敏史（P=0.0390）和宠物暴露（P = 0.0339）与AR风险的增加有明显的关系。研究人员成功的对507个CpG位点、34个扩增区和17个基因进行了差异甲基化分析。发现在AR患者的ADAM33启动子区观察到明显的低甲基化水平[多重检验矫正（FDR）：P<0.05]。Spearman相关分析显示，ADAM33的低甲基化水平与较高的嗜酸性粒细胞计数明显相关（Spearman's ρ：- 0.187，P值=0.037）。根据多元回归分析的结果，在调整了共同因素后，早期生活中的宠物暴露与ADAM33的甲基化水平的交互作用使儿童AR发病的风险增加了1.423倍（95%CI=0.0290-4.109，P=0.005）。

综上所述，早期生活中的宠物暴露和ADAM33的低甲基化水平会增加儿童的AR风险，宠物暴露和ADAM33的甲基化水平之间的相互作用可能在AR的发展中也起着重要作用。

【2】Allergy Asthma Clin Immunol：城市地区孕妇的致敏模式和过敏研究

在世界范围内，过敏症的影响超过了10亿人，而年轻成年人似乎是过敏诊断的主要对象。在怀孕期间，过敏性疾病对母亲和孩子都有影响，但过敏是否会导致不良的妊娠结果，如死胎或早产，了解较少。研究表明，哮喘病人有一些不利于怀孕的风险，但意外的是，过敏性鼻炎和特应性皮炎患者却存在保护作用。这种关系也可能反映了其他一些调节因素，如教育水平。较高的学历和社会经济地位与更高的过敏风险有关，但与较低的不良妊娠结果风险有关。

怀孕期间的过敏性疾病主要是预先存在的，但也可能是新发生的。怀孕期间的免疫变化以及Th2淋巴细胞活性的增加，可以促进过敏原的致敏。近期，有研究人员评估了怀孕期间对常见吸入性和食物性过敏原的特异性IgE（sIgE）致敏模式，并评估了其与自我报告的过敏性疾病的关系。

他们共评估了200名孕妇，年龄在20-38岁之间（平均年龄为29岁），她们居住在大都市，没有妊娠相关的代谢并发症。研究人员共对20种过敏原的总IgE和过敏原特异性IgE进行了评估。

结果发现，48%的孕妇对至少一种过敏原敏感，截断值为0.35 kU/L，并归类为特应性过敏原。然而，特应性组中有42%的人没有报告任何过敏性疾病。最常见的吸入性过敏原为花粉（24.5%）和动物皮屑（23.5%）。最常见的食物过敏原为牛乳（5.5%）和苹果（4.5%）。7.5%的妇女报告有哮喘，21.5%的报告有过敏性鼻炎，11.5%的报告有特应性皮炎，18.5%的报告有食物过敏。8.5%的人正在服用治疗哮喘或过敏的药物。特应性皮炎在怀孕期间最容易恶化，且特应性妇女的总IgE值明显较高。

综上所述，过敏性敏感是妊娠期的一种常见现象。一些过敏性疾病可能是无症状的。进一步的研究可以调查母亲的过敏是否会给她们的孩子带来免疫变化的风险。

【3】J Allergy Clin Immunol：柴油机尾气颗粒物能够促进鼻息肉形成

自20世纪60年代以来，全球过敏性疾病的发病率明显增加。该增长与环境因素有关，如空气污染物、空气中的过敏原、烟雾和不同的遗传背景，其中空气污染对人类健康的影响已成为主要的全球环境问题。颗粒物（PM）是空气污染物的主要成分，是全球可归因于疾病负担的第9个风险因素，在东亚是第4个风险因素。之前的报告已证明来自交通和工业活动的柴油废气颗粒（DEP）对城市PM8的贡献很大。DEP暴露与呼吸道疾病的恶化有关，特别是在交通污染严重的大城市。

柴油机废气颗粒（DEP）与过敏性呼吸道疾病的流行和恶化有关，包括过敏性鼻炎和过敏性哮喘。然而，DEP诱导的促进上呼吸道疾病的机理途径及其临床意义仍不清楚。 近期，有研究人员利用人类衍生的上皮细胞和小鼠鼻息肉（NP）模调查了DEP暴露导致鼻息肉的机制。

他们进行了基因集富集和加权基因共表达网络分析，评估了细胞毒性、上皮-间质转化（EMT）标志物和鼻息肉情况。他们还使用来自正常或CRS患者的上皮细胞分别进行NPs接触或不接触处理，从而确定DEP对EMT的影响。BALB/c小鼠通过鼻暴露系统或鼻腔灌注实现鼻DEP暴露，分别有或没有屋尘螨（HDM）处理，然后进行ZEB2 shRNA处理。

生物信息学分析显示，DEP暴露触发了气道上皮细胞（AECs）的EMT特征。同样，暴露于DEP的人类鼻腔上皮细胞（hNECs）也表现出了EMT特征，但依赖于ZEB2的表达。与来自对照组和鼻息肉患者的细胞相比，来自慢性鼻炎（CRS）患者的hNEC在DEP处理后呈现出更突出的EMT特征。另外，共同暴露在DEP和HDM下会协同增加NP的数量、上皮的损伤和ZEB2的表达。最重要的是，ZEB2的抑制阻止了DEP诱导的EMT，缓解了小鼠NP的形成。

综上所述，DEP促进了NP的形成，且可能是通过促进ZEB2诱导的EMT来实现的。因而，ZEB2可能是DEP诱导的上皮损伤和相关气道疾病（包括NPs）的治疗靶点。

【4】Allergy Asthma Clin Immunol：暴露于黑碳和花粉过敏原的鼻腔上皮细胞的转录组变化

空气污染可能与过敏性鼻炎（AR）中气道对过敏原的反应性增加有关。臭氧老化环境黑碳（O3BC）是大气颗粒物（PM）的一个重要组成成分，其对过敏性鼻炎的影响机制尚未完全阐明。

近期，有研究人员确定了体外O3BC和花粉在诱导人类鼻腔上皮细胞（hNECs）时，细胞的转录组改变情况。

研究人员将接受鼻部手术（鼻甲成形术或鼻中隔成形术）健康个体的鼻上皮细胞来建气液界面（ALI）培养物，并暴露于O3BC、花粉或O3BC+花粉的组合。通过荧光分析细胞活力的变化，使用高通量RNA测序（RNA-seq）分析转录组的变化。研究人员使用了反转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）验证了几个差异表达的基因。并基于GO和KEGG数据库进行富集分析，以确定所涉及的主要生物功能和途径。

研究结果发现，与对照组（p<0.05）或单独的25μg/ml O3BC（p<0.05）相比，暴露于≥50μg/ml O3BC或25μg/ml O3BC+200 μg/ml花粉的hNECs细胞活力明显下降；而在调查所涉及的任何浓度下，单独暴露于花粉并不改变细胞活力。高通量RNA测序分析表明，花粉或单独O3BC与O3BC+花粉暴露的细胞之间的基因表达有明显差异。暴露于200μg/ml O3BC与缺氧应激反应有关；而暴露于25μg/ml O3BC+200μg/ml花粉则与炎症反应有关，包括调节中性粒细胞迁移和趋化、巨噬细胞分化和趋化、肥大细胞激活和吞噬。KEGG途径分析表明，前10个上游调节因子是IL1B、CSF1、CCL2、TLR2、LPL、IGF8、SPP1、CXCL8、FCER1G和IL1RN；其中炎症相关基因IL1B、CSF1和FCER1G的表达明显增加。

综上所述，O3BC和花粉过敏原联合暴露可能诱发hNECs的先天免疫和过敏性炎症，因此可能会加剧受影响个体的AR症状。

【5】Allergy：产妇饮食与后代的过敏性疾病有关

健康和疾病的发展起源假说表明，母亲在怀孕期间的暴露，包括营养摄入，可能对后代一生中的非传染性疾病风险有重大影响。最近，欧洲过敏和临床免疫学会（EAACI）通过元分析，回顾总结了调查怀孕期间食物模式和单一食物及营养素的摄入与后代过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、喘息和食物过敏发展之间关系的研究。该综述包括了饮食摄入的所有方面的研究。总的来说，结果显示只有一个显著的关联：母亲在怀孕期间补充维生素D后，后代的哮喘病会减少。

孕期饮食与后代过敏之间的联系有限。近期，有研究人员开发了一个孕期饮食指数，且与后代的过敏结果有关。

研究数据来自Healthy Start。食物倾向调查问卷在怀孕期间完成。后代过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、喘息和4岁前的食物过敏诊断均由电子医疗记录核实。数据随机分为测试组和复制组。指数包括变量的加权组合，其对测试组中任何过敏都有最佳预测结果。研究人员还在复制组中验证了指数的效用。

指数包括了对蔬菜、酸奶、油炸土豆、大米/谷物、红肉、纯果汁和冷谷物摄入量的加权测量。研究结果发现，蔬菜和酸奶与任何过敏的预防有关，而其他成分则与疾病增加有关。在调整后的模型中，增加一个单位的指数与后代过敏性鼻炎（让步比（CI）0.82[0.72-0.94]）、特应性皮炎（0.77[0.69-0.86]）、哮喘（0.84[0.74-0.96]）和喘息（0.80[0.71-0.90]）的几率降低显著相关，但与食物过敏（0.84[0.66-1.08]）无关。

综上所述，他们的研究首次显示了孕期母亲饮食摄入指数与后代多种过敏性疾病之间存在关联。这些结果对极早预防过敏性疾病带来了希望。

【6】Clin Exp Allergy：母体色氨酸代谢在后代过敏性疾病中的作用

在世界范围内，过敏性疾病在生命早期的流行率很高。据估计，22.7%的新加坡儿童在出生后的前两年中会出现湿疹。健康和疾病的发展起源（DOHaD）概念假设，从孕前开始的早期刺激，以及在整个怀孕期间和生命早期，可能通过影响胎儿和新生儿的免疫调节而导致早期发生过敏性疾病。

烟酰胺（维生素B3）是色氨酸的代谢物，是参与许多调节过程的酶的前体，可能影响胎儿的免疫发育。

近期，有研究人员调查了怀孕期间母体血浆中烟酰胺、色氨酸或9种相关色氨酸代谢物的浓度是否与婴儿湿疹、喘息、鼻炎或过敏性敏感的发病风险有关。

在 GUSTO研究中，研究人员分析了妊娠26-28周时母体血浆中烟酰胺、色氨酸和色氨酸代谢物的水平与18个月大时通过调查问卷和皮刺试验收集的过敏性结果之间的关系，并进行了多变量分析，调整了所有测量的代谢物，并分别调整了相关的人口统计学和环境暴露。

研究人员对976/1247（78%）名参加GUSTO的妇女进行了色氨酸代谢物评估。在包括所有代谢物的多变量分析中，研究发现母体血浆3-氢尿酸与18个月时的过敏性敏感增加有关（AdjRR 2.6，95%CI 1.3-5.2），但与烟酰胺的关系不明显（AdjRR 1.8，95% CI 0.9-3.6）。在调整了其他暴露的分析中，3-羟基犬尿喹啉和烟酰胺都与过敏性敏感的增加有关（两种代谢物的AdjRR为2.0，95% CI为1.1-3.6）。另外，母体血浆高水平烟酰胺与6个月和12个月的婴儿湿疹诊断增加有关，在调整了所有测量代谢物后，变得不显著，但在调整了相关的环境和人口暴露时，则变为显著。测定的其他代谢物与过敏性敏感或湿疹无关，母亲的色氨酸代谢物与后代的鼻炎和喘息没有关系。

综上所述，母体在怀孕期间的色氨酸代谢可能会影响婴儿的过敏性敏感和湿疹的发展。

【7】BMJ Open：肥胖与慢性鼻窦炎伴鼻息肉的关系

肥胖是一个迅速增长的全球健康问题。全球有超过19亿人归类为超重，超过6.5亿人归类为肥胖。与肥胖有关的疾病包括哮喘、心血管疾病和糖尿病。由于慢性炎症，某些类型的癌症也与肥胖症有关。有报告表明，肥胖有可能导致慢性炎症性疾病。然而，关于肥胖对鼻窦炎症性疾病的影响仍有争议。

近期，有研究人员对全国范围内的韩国国民健康和营养调查数据进行了横断面分析，评估肥胖与有鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）或无鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSsNP）之间的关系。

研究的设计是健康调查数据的回顾性横断面分析。总共有32384名参与者，年龄在19岁及以上，他们均具有CRS和肥胖症的数据。CRSwNP或CRSsNP的诊断由训练有素的耳鼻喉科医生通过鼻窦内窥镜检查和病史调查进行。分别用身体质量指数（BMI）和腰围（WC）诊断全身性肥胖和中心性肥胖。

研究人员根据BMI和WC，采用多变量逻辑回归分析来阐明CRSwNP或CRSsNP与肥胖的关系，并招募了非肥胖者作为对照。结果发现，CRSwNP的患病率在全身性（OR，1.438；95% CI，1.170至1.768；P<0.001）和中心性（OR，1.251；95% CI，1.031至1.520；P=0.033）肥胖组均比对照组高。CRSsNP的患病率与肥胖没有关系。在逻辑回归分析中，嗅觉功能障碍（OR，1.329；95% CI，1.137至1.553；p<0.001）和脓性分泌物（OR，1.383；95% CI，1.193至1.603；p<0.001）在中心性肥胖组的发病率高于对照组。

综上所述，他们证明了CRSwNP与全身性肥胖和中心性肥胖之间存在关联。为了更好地了解CRSwNP的发病机理，有必要进一步调查这种关联的机制。

【8】Int Arch Allergy Immunol：过敏性鼻炎患者中虾过敏的临床相关性研究

在热带地区，屋尘螨（HDM）致敏是呼吸道过敏（如哮喘和鼻炎）发展的一个主要风险因素。另一方面，虾是食物过敏的最重要来源之一，经常与IgE介导的超敏反应有关。有一些过敏原在结构上具有同源性，属于同一类蛋白质，如原肌球蛋白，是虾的主要过敏原，但在HDM致敏中，它是一种次要过敏原，致敏频率为5-15%。虾的致敏率在不同人群中有所不同，受到不同因素的影响，如食用频率和制备方法。

虾和屋尘螨（HDM）相关蛋白之间的交叉反应已有广泛的阐述。在热带地区，虾（5-15%）和螨虫致敏（80-95%）在过敏性患者中很普遍。然而，虾致敏在过敏性鼻炎（AR）患者中的临床意义却没有充分的研究。

近期，有研究人员确定了对屋尘螨过敏的AR患者中虾致敏的患病率和临床相关性。

该研究在麦德林（哥伦比亚）进行。在对HDM过敏的AR患者中进行了一项横断面研究，分为3个步骤。(i) 评估IgE对虾Penaeus azteca、Litopenaeus vannamei和tropomyosin同源过敏原rDer p 10、rPen a 1和rLit v 1的过敏频率，(ii) 使用口腔挑战试验（OCT）评估虾过敏的临床相关性，(iii) 确定OCT阳性结果的可能风险因素。

结果发现，在443名AR患者中，86人（19.4%）对虾过敏，其中23人（26.7%）有虾过敏诊断。36名对虾过敏的患者（41.2%）报告以前没有食用过这种食物，其中11名患者的OCT呈阳性（30.5%）。OCT组之间的总IgE或sIgE（D. pteronyssinus、P. azteca、L. vannamei、rPen a 1和rLit v 1）没有统计学上的显著差异（阳性与阴性结果）。在不同的多变量情况下，抗Der p 10 IgE与OCT阳性的风险有关。

综上所述，在HDM相关的AR和虾类IgE致敏的患者中，由于交叉反应，即使患者从未食用过虾类，也有必要评估虾类IgE的临床相关性。抗Der p 10可能作为一种与虾致敏有关的临床生物标志物，可以减少OCT的使用。