JHO:华中科技大学胡豫/梅恒发现复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的潜在治疗新方法

2023-02-06 iNature iNature 发表于上海

与嵌合抗原受体T细胞相比,T细胞受体( T cell receptor,TCR ) - T细胞有相似的效应功能,但具有更温和、更持久的信号激活。

与嵌合抗原受体T细胞相比,T细胞受体( T cell receptor,TCR ) - T细胞有相似的效应功能,但具有更温和、更持久的信号激活。TCR - T细胞治疗是肿瘤细胞免疫治疗的另一个活跃领域。

2023年1月21日,华中科技大学胡豫及梅恒共同通讯在Journal of Hematology & Oncology上在线发表题为“Novel CD19-specific γ/δ TCR-T cells in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma”的研究论文,该团队前期研制了人源抗CD19抗体( ET190L1 ),通过融合ET190L1的Fab片段与γ/δ TCR恒定链,加入ET190L1 - scFv/CD28共刺激分子,获得了新型CD19特异性γ/δTCR - T细胞ET019003,并将其进行临床前研究以及随后的1期临床试验。与ET190L1 - CAR - T细胞相比,ET019003细胞在体内和体外产生的细胞因子较少,但抗肿瘤活性相当。首次人体试验共治疗8例复发或难治性DLBCL患者,3例( 37.5 % )患者出现1级CRS;1例( 12.5 % )患者出现3级ICANS。ET019003输注后血清细胞因子的升高幅度较小。

中位随访34个月,7例( 87.5 % )患者获得临床缓解,6例( 75 % )获得完全缓解( complete response,CR )。3年OS、PFS和DOR分别为75.0 %、62.5 %和71.4 %。值得注意的是,原发性CNS淋巴瘤患者1在输注后3年以上未出现CRS或ICANS,脑脊液中可检测到ET019003细胞。ET019003表现出明显的体内扩张作用,在12个月时50 %的患者体内持续存在。3例患者接受了第2次输注,1例为CR后巩固治疗,2例为疾病进展后挽救治疗,但均未见缓解。ET019003在第1次输液时膨胀明显,第2次输液时膨胀较差。总之,CD19特异性γ/δTCR - T细胞ET019003具有良好的安全性,在复发或难治性DLBCL患者中,甚至在原发中枢神经系统淋巴瘤患者中,ET019003可诱导快速应答和持久CR,为这些患者提供了一种新的有效的治疗选择。

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非霍奇金淋巴瘤( NHL )是最常见的血液系统恶性肿瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤( DLBCL )是最常见的亚型,占全球新诊断病例的30 - 40 %。在利妥昔单抗时代,以利妥昔单抗为基础的治疗方案可治愈60 %以上,但一线治疗失败的患者预后较差。二线治疗的总有效率( ORR )为44 %,中位总生存期( OS )为8个月。三线化疗的ORR为39 %,中位OS为4.4个月。一项患者水平的SCHOLAR - 1研究表明难治性DLBCL患者接受二线治疗的ORR为26 %,中位OS为6.3个月。此外,原发性中枢神经系统淋巴瘤( PCNSL )仍然是一个挑战。
 
CD19特异性嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor,CAR ) - T细胞在NHL中疗效显著,目前有3种细胞产品被美国食品药品监督管理局批准用于复发或难治性DLBCL的治疗:axiicabtagene ciloleucel ( axi-cel )、tisagenlecleucel ( tisa-cel )和lisocabtagene maraleucel ( liso-cel )。然而,细胞因子释放综合征( CRS )和免疫细胞相关神经毒性综合征( ICANS )仍然是临床上的挑战,这可以通过其他治疗方法进一步缓解。T细胞受体( T cell receptor,TCR )工程化T细胞治疗,通过将TCR的抗原识别结构域替换为抗体来源的识别片段,是肿瘤细胞免疫治疗的另一种重要方法。
 
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ET019003的分子设计和临床前评估(图源自Journal of Hematology & Oncology )
 
TCR - T细胞可以利用TCR -模拟抗体或常规抗体分别靶向多肽-主要组织相容性复合物或细胞表面抗原。与CAR - T细胞相比,TCR - T细胞具有更温和、更持久的信号激活,但效应功能相似。与使用相同识别域的CAR相比,通过TCR激活具有更高的抗原敏感性,并且诱导的细胞因子释放显著减少。该团队前期研制了人源性抗CD19抗体( ET190L1 ),发现ET190L1 - TCR - T细胞与CD28共刺激的ET190L1 - CAR - T和CD137共刺激的CTL019细胞相比,具有相当的抗肿瘤活性和更少的细胞因子释放。
 
ET019003细胞是在ET190L1 - TCR - T细胞基础上加入单链抗体( scFv ) / CD28共刺激分子产生的新型抗CD19 γ/δTCR - T细胞,可进一步促进T细胞活化。在此,该研究报告了ET019003细胞治疗成人RR DLBCL患者的结果,发现CD19特异性γ/δTCR - T细胞ET019003具有良好的安全性,可诱导快速应答和持久CR,为复发或难治性DLBCL患者提供一种新的有效的治疗选择。
 
参考信息:
https://doi.org/10.1186/s13045-023-01402-y

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    2023-02-07 Midas 来自江苏省

    还需要努力开发安全但高效的抗克隆疗法,并等待目前评估淀粉样蛋白靶向疗法的研究结果。

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