划重点：《痤疮与玫瑰痤疮》第三章：痤疮的发病机制（1）痤疮皮脂
2023-01-26 丛博士护肤课堂 网络 发表于上海
IGF-1可直接刺激IL-1β等促炎细胞因子的表达，进一步促进Th17/IL-17信号传导，趋化中性粒细胞，形成炎症性皮损。
各位朋友大家好。今天是划重点的第二堂课：第三章：痤疮的发病机制。第二章比较简单，略过不讲。第三章的内容较多，不过开头的内容提要已经将需要掌握的重点内容提出了！
内容提要：
1.Kligman将皮脂分泌增加视为“痤疮之焰”(the flame of acne)。
皮脂分泌过量（数量增多）以及皮脂中的各种单不饱脂肪酸（成分变化）会促发粉刺形成和皮脂腺毛囊的炎症反应。
（点评：痤疮之焰的意思就是，皮脂是导致痤疮形成的重要诱发因素，皮科界素有“无油无痤疮”的说法）
2.皮脂腺脂质合成以及皮脂腺细胞去饱和酶的表达依赖于脂肪生成转录因子SREBP1c的活性，其活性可以被IGF-1、mTORC1以及雄激素上调。
3.西式饮食+青春期的内分泌变化，增加了IGF-1/mTORC1和雄激素信号传导。
4.与通常的认识相反，痤疮患者中定植的痤疮丙酸杆菌( P. acnes)（最近被重新命名为C. acnes）数量较健康个体更少。（点评：这是基于个别文献的报道，多数文献仍然认为痤疮患者中定植的痤疮丙酸杆菌较多）。
5.微生物群在种属和P. acnes菌株水平上不同的变化解释了寻常痤疮中P. acnes毒力因子表达的上调。（点评：P. acnes具有种系多样性，某一亚型的痤疮菌株大量繁殖导致痤疮发病）。
5.宏基因组学因素决定了痤疮中毛囊微生物菌群的整体毒力特性-促进P. acnes生物膜形成以及对抗生素的耐药性（点评：P. acnes 具有形成生物膜的能力，生物膜对抗生素耐受性增强，使得P. acnes不易被抗生素杀灭）。
6.在痤疮皮损的皮脂中，作为毒力因子的P. acnes 脂肪酶催化产生的游离脂肪酸可促进P. acnes生物膜形成、粉刺形成以及毛囊屏障障碍，使具有促炎作用的皮脂渗入真皮中。（点评：直接导致痤疮形成的皮脂主要是某些类型的游离脂肪酸，并被命名为“痤疮皮脂”，详见第一章）。
7.游离脂肪酸是激活单核-巨噬细胞NLRP3炎性小体并促进白介素1β(IL-1β)生成的危险信号。
8.IGF-1刺激皮脂腺细胞合成促炎性IL-1β，进一步促进Th17/IL-17信号传导，趋化中性粒细胞进入炎症性皮损。（点评：Th17/IL-17信号属于适应性免疫反应，说明适应性免疫反应参与了痤疮的发病）。
本书中提出的四个主要发病因素与国内外文献中通常的说法不同。
一般认为，痤疮发病的四大环节包括：皮脂腺过度分泌皮脂、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌增殖、炎症和免疫反应。
点评：本书中描述的四个主要因素与国内指南中的说法一致，但更加详细。例如：在皮脂的作用方面，指出了除了数量增多，皮脂成分的改变也是重要因素。在痤疮丙酸杆菌的致病性方面，提出了生物膜形成使毒力增加。在毛囊皮脂腺导管角化异常方面，明确指出是毛囊漏斗部上段异常角化导致粉刺形成。
痤疮皮脂
1.痤疮患者的皮脂在数量和质量（成分、构成）上都存在差异。青春期皮脂分泌增加是痤疮发病的先决条件。当皮脂分泌较少时痤疮不会发生。
皮脂构成成分的变化在痤疮发病中发挥至关重要的作用。
Kligman教授指出，皮脂中的甘油三酯是无害的成分，不会诱发痤疮。然而在P. acnes分泌的甘油三酯脂酶的催化下，产生的特定游离脂肪酸具有强烈诱导粉刺生成的作用，并且可以有效促进P. acnes 生物膜的形成和炎症反应。
当皮脂到达皮肤表面时，皮肤表面约三分之一的脂质已被水解为游离脂肪酸。
痤疮脂质组学
本小节主要讲述了痤疮皮脂的合成途径。
这部分需要知道：
IGF-1和雄激素对SREBP1c的内分泌性调节以及西式饮食对胰岛素/IGF-1信号介导的营养性上调对于痤疮皮脂的产生至关重要。
青春期的关键激素-IGF-1的血浆水平与皮脂分泌量、痤疮的临床病程相关，其作用远胜于雄激素。
尽管青春期结束后痤疮逐渐消退，但IGF-1的血浆浓度仍然保持在较高水平。
IGF-1不仅能够促进肾上腺和性腺的雄激素合成，而且还通过诱导5α-还原酶(5α-R)促进睾酮转化为其十倍活性的二氢睾酮(DHT)，从而增加雄激素/雄激素受体的信号传导。
IGF-1和雄激素均可促进SREBP1c的表达。
大家需要重点掌握：激素诱导皮脂腺分泌皮脂，并经由SREBP1c的作用转化为特定的游离脂肪酸（痤疮皮脂）。
痤疮皮脂主要为包括油酸（C18:1）和顺-6-十六碳烯酸（C16：1A6）在内的单不饱和脂肪酸。
理解并掌握图中信号通路
西式饮食中胰岛素/IGF-1信号叠加增强了青春期IGF-1和雄激素信号传导。活化的AKT/mTORC1信号可上调转录因子SREBP1c，增加皮脂合成增多及游离脂肪酸增多。
SREBP1c的高水平表达导致了皮脂的过量合成和脂肪酸去饱和度升高（形成游离脂肪酸）。
大量的皮脂及单不饱和脂肪酸可导致毛囊管腔内缺氧和P.acnes生物膜形成，并破坏皮肤正常的屏障功能和角化过程。
IGF-1可直接刺激包括ⅡL-1β在内的促炎细胞因子的表达，从而诱导Th17细胞分化。
SREBP1c：痤疮皮脂生成的关键促进剂
调控脂质合成的关键转录因子：固醇调节元件结合蛋白1c ( SREBP1c)，控制着皮脂腺甘油三脂、角鲨烯的合成以及脂肪酸的去饱和化反应。
痤疮患者的皮肤和皮脂腺中的mTORC1表达明显上调。
痤疮是mTORC1引发的“文明病”之一。
在痤疮患者接受血清胰岛素水平较低和无IGF-1的低碳水化合物饮食后，皮肤中SREBP1的表达显著降低。
相反，高血糖负荷饮食会增加痤疮患者的血清IGF-1水平。
过氧化物酶体增殖物激活受体( PPAR)是一组促进皮脂生成的下游脂质合成转录因子。
与SREBP1c类似，PPARα和PPARγ蛋白的表达也依赖于mTORC1活性。
小结
1.皮脂的数量增多和成分变化在痤疮的发病中发挥关键作用。
2.单不饱和脂肪酸特别是顺-6-十六碳烯酸和油酸，是痤疮皮脂的重要功能成分。
3.雄激素和IGF-1通过一系列信号通路导致皮脂数量增多和成分变化，并最终导致粉刺形成和炎症反应。
4. SREBP1c是痤疮皮脂生成的关键促进剂。
5.雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）是脂质代谢的核心信号蛋白！
6. 游离脂肪酸可NLRP3炎性小体并促进IL-1β生成。IGF-1可直接刺激IL-1β等促炎细胞因子的表达，进一步促进Th17/IL-17信号传导，趋化中性粒细胞，形成炎症性皮损。
参考文献：
丛林，廖勇，田艳丽主译.痤疮的流行病学与遗传学. [M]// Plewig & Kligman痤疮与玫瑰痤疮：第4版. 北京 : 北京大学医学出版社，2021:30-32.
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学习了，感谢分享
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皮脂分泌过量（数量增多）以及皮脂中的各种单不饱脂肪酸（成分变化）会促发粉刺形成和皮脂腺毛囊的炎症反应。
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