叶定伟教授：2021年前列腺癌全新治疗进展

1.1  局限期激素敏感性前列腺癌

对于诊断为局限期前列腺癌的患者，根据前列腺特异性抗原（PSA）水平、直肠指诊、病理分级、前列腺癌穿刺阳性针数、PSA密度和影像学等来对前列腺癌进行风险分级，并决定后续治疗。局限期前列腺癌可以选择主动监测的策略或前列腺癌根治手术或放疗。优化局部治疗的疗效，仍是争论的焦点。POP-RT研究[2]是一项Ⅲ期、单中心、随机对照试验，对比高危和极高危前列腺癌患者仅前列腺放疗与全盆腔放疗对预后的影响。这项研究纳入淋巴结阴性的前列腺癌患者，1∶1随机分配至仅前列腺放疗组（prostate-only radiotherapy，PORT），剂量为68 Gy/25；或全盆腔放疗组（whole-pelvic radiotherapy，WPRT），剂量为前列腺68 Gy/25，盆腔淋巴结包括髂总50 Gy/25。主要终点为5年无生化失败生存（BFFS），次要终点为无病生存（DFS）和总生存（OS）。结果显示：WPRT组患者5年BFFS更具优势，为95.0%（95%CI：88.4～97.9），而PORT组患者5年BFFS为81.2%（95%CI：71.6～87.8）。WPRT组患者也显示出较好的5年DFS（89.5%∶77.2%；HR=0.40；95%CI：0.22～0.73，P=0.002），但两组患者的OS比较无统计学意义。

与我国不同，欧美国家的大部分前列腺癌患者在初诊时为局限期。目前，高危非转移性前列腺癌患者在局部根治术后需要接受1～3年的雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）及外放射治疗联合近距离照射治疗。但治疗后的失败率很高。今年ESMO大会公布了STAMPEDE研究结果，该研究纳入初诊M0或RP/RT治疗后复发的前列腺癌患者，按照随机1∶1的比例分配至ADT组或ADT+阿比特龙±恩扎卢胺组。结果显示在无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）及OS方面，ADT+阿比特龙±恩扎卢胺组均显示出更佳的疗效，但ADT+阿比特龙+恩扎卢胺组患者不良事件发生率较高，且未能改善患者预后，提示ADT+阿比特龙是局部治疗后的更优选择。

1.2  局限期去势抵抗性前列腺癌

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的定义为，使用ADT或睾丸切除后睾酮处于去势水平，但PSA水平持续升高，且传统影像学方法未发现远处转移。随着时间推移，nmCRPC最终会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌，因此，探寻更优方式、延缓患者转移的时间至关重要。目前已有多种新型内分泌药物被推荐用于nmCRPC治疗。阿帕他胺是新型第二代雄激素受体拮抗剂，SPARTAN研[3]究显示接受ADT+阿帕他胺治疗后，可显著延长nmCRPC患者MFS（40.5个月∶16.2个月）。达罗他胺与恩扎卢胺都是新型二代抗雄激素药物，ARAMIS研究[4]和PROSPER研究[5]分别证实了ADT联合此两种药物可以延长MFS（40.4个月∶18.4个和36.6个月∶14.7个月）。2021年ASCO大会，研究还分析了阿帕他胺治疗后疗效相关的分子标志物。将所有受试者分为长期应答组与早期进展组，其中T细胞活化、T细胞刺激等与长期应答组相关，而早期进展组则与高转移风险、激素不应答及神经内分泌特征相关。此研究结果显示免疫活性高表达的患者疗效较好，相反，肿瘤血管生成和增殖相关分子高表达的患者疗效较差。

2.1  转移性激素敏感性前列腺癌

与欧美国家不同，我国前列腺癌患者在初次诊断时已属于晚期，且已经发生转移。转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）的标准核心治疗仍为ADT，近年来多项研究显示，ADT联合多西他赛化疗或ADT联合新型内分泌治疗，可显著提高mHSPC患者的生存率[6]。

TITAN研究显示，阿帕他胺联合ADT可有效延长mHSPC患者的OS率（82.4%∶73.5%；HR=0.67；P=0.005）。2021年ASCO大会公布了TITAN研究的最终疗效和安全性结果。该研究共纳入1052例患者，按1∶1比例随机分配接受阿帕他胺+ADT组或安慰剂+ADT组。阿帕他胺+ADT组和安慰剂+ADT组患者中位治疗持续时间分别为39.3个月和20.2个月，阿帕他胺联合ADT治疗可明显改善mCSPC患者的OS，死亡风险降低35％。

PEACE-1研究是一项在标准治疗（standard of care，SOC）基础上联合阿比特龙+泼尼松和/或局部放疗治疗mCRPC的Ⅲ期研究。此研究中SOC包括单纯ADT或ADT联合多西他赛。所有患者被分为SOC组、SOC+阿比特龙组、SOC+放疗组、SOC+阿比特龙+放疗组四个组。在总体人群中，SOC联合阿比特龙可显著延长患者OS（5.7年∶4.7年；HR=0.83，95%CI：0.69～0.99，P=0.034）；在ADT+多西他赛人群中，联合阿比特龙同样可显著改善患者OS（NR∶4.4年；HR=0.75，95%CI：0.59～0.96，P=0.021）。SOC+阿比特龙+放疗组患者进展风险降低46%，进展时间延长接近2.3年，但中性粒细胞缺乏、高血压等不良反应需要引起重视。

2.2  转移性去势抵抗性前列腺癌

随着新型二代抗雄激素药物的广泛应用，大多数初诊为转移性前列腺癌的患者病情得到了有效控制和改善。但随之而来的问题是，绝大多数患者在2年内会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）。睾酮维持在去势水平（＜50ng/dl或1.7nmol/L），满足PSA进展或影像学进展二者之一，则诊断为mCRPC[7]。若缺乏有效治疗手段，mCRPC患者的中位生存期仅为12个月。因此，优化mCRPC的治疗策略对于延长患者生存、推迟疾病进展、改善生活质量都是十分必要的。

雄激素受体通路

大量真实世界数据以及经典临床试验的结果显示，新型内分泌治疗药物阿比特龙被推荐为mCRPC阶段一线用药。醋酸阿比特龙为CYP17A抑制剂，其抑制睾丸、肾上腺、前列腺癌细胞中的雄激素合成限速酶，使得前列腺癌细胞生长失去雄激素的供给，从而达到抑癌的效果。两项经典Ⅲ期临床研究（COU-AA-301和COU-AA-302）结果显示，无论是否接受过多西他赛化疗，阿比特龙联合泼尼松都可以显著改善患者生存期，并提高生活质量、控制疼痛和骨相关事件的发生。

ACIS研究对阿比特龙与新型雄激素受体拮抗剂阿帕他胺的联合应用效果进行了探索。将未经化疗的982例mCRPC患者分为阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组与阿比特龙+泼尼松组，主要研究终点为无影像学进展生存时间（rPFS）。结果显示：阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组患者中位rPFS延长了7.4个月（24.0个月∶16.6个月，HR=0.70；95％CI：0.60～0.83）。在次要研究终点中，阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组患者中位OS有延长趋势，但无统计学意义（36.2个月∶33.7个月，HR=0.95；95％CI：0.81～1.11）；P=0.498]。对结果进行分层分析，结果显示年龄≥75岁、有内脏转移、病理腺腔型、AR表达活性高等4个因素在阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松组的生存获益更大。

临床上另一个广泛应用的新型内分泌药物恩扎卢胺为二代雄激素受体拮抗剂，指南推荐其作为mCRPC的一线药物。PREVAIL研究招募未经化疗的mCRPC患者，随机分为恩扎卢胺组与安慰剂组，结果显示恩扎卢胺组患者中位OS显著延长（32.4个月∶30.2个月，P＜0.001），且患者生存质量改善。同样的，AFFIRM研究结果显示在化疗失败的mCRPC患者中，恩扎卢胺显著延长患者的中位OS至18.4个月，而安慰剂组仅为13.6个月（P＜0.001）。

化疗

米托蒽醌曾经用于治疗mCRPC，但疗效并不令人满意[8]。TAX327研究探索了多西他赛用于治疗mCRPC的疗效。其在全球多个国家入组了1006例mCRPC患者，分别接受泼尼松联合多西他赛（3周方案）、多西他赛（每周方案）或米托蒽醌（3周方案）治疗。其结果显示多西他赛3周方案患者OS达到18.9个月，比米托蒽醌组延长了2.9个月。因此，FDA批准多西他赛联合泼尼松用于mCRPC的治疗，并成为首个被批准的延长mCRPC患者生存的药物。FIRSTANA研究结果对比了卡巴他赛和多西他赛用于mCRPC的一线治疗，卡巴他赛的疗效并不优于多西他赛，两者具有相似的OS。

铂类方案化疗在mCRPC总人群无明显优势，但随着前列腺癌精准治疗的进展，一项研究发现对于携带DNA损伤修复基因（DNA damage repair，DDR）突变的患者对铂类化疗似乎有更好的疗效[9]。在紫杉醇治疗失败且未接受过PARP抑制剂治疗的患者中，携带DDR突变的患者中有50%（8/16）获得PSA50应答，中位治疗时间为3.0个月；未携带DDR突变的患者中，仅有5例（共40例）达到PSA50应答，中位治疗时间为1.6个月；虽然中位OS时间无明显差异，但此研究提示我们DDR基因状态可以作为预测疗效的潜在生物标志物。

放射性核素治疗

前列腺癌最常发生骨转移，骨转移是导致这些患者生活质量下降、致残甚至死亡的主要原因。前列腺癌骨转移发生时，病灶处骨增生需要钙质，镭元素可以模拟钙靶向结合到病灶。放射性核素223镭通过发射高能α粒子，切断肿瘤细胞双链DNA，有效杀伤肿瘤，并通过抑制异常活跃的成骨细胞和破骨细胞，减少病理性骨增生[10]。ALSYMPCA研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估223镭在治疗mCRPC骨转移患者中的有效性与安全性，结果显示223镭可以显著改善生存、延长中位至首次症状性骨相关事件发生时间等，为mCRPC患者带来多重获益。除此之外，223镭表现出良好的安全性，不良事件发生率低于化疗，并可改善生活质量、减少疼痛程度。

177Lu-PSMA-617是一种放射性配体，是继223镭后新的核素治疗方法。VISION研究是一项随机、开放、前瞻性、国际多中心研究，评估177Lu-PSMA-617联合SOC对比SOC的疗效和安全性。该研究入组了831例接受过化疗和内分泌治疗且PSMA-PET扫描阳性的mCRPC患者，按照2∶1随机分配至177Lu-PSMA-617+SOC组和SOC组。主要终点为rPFS和OS，两者均有显著改善：两组患者rPFS分别为8.7个月和3.4个月，OS分别为15.3个月和11.3个月。在安全性方面，177Lu-PSMA-617+SOC组患者的严重不良事件率略高一些（52.7%∶38.0%），但患者总体耐受性良好。VISION研究为延长mCRPC患者的生存又带去了新的希望。

PARP抑制剂

PARP抑制剂作用于有DNA损伤修复基因缺陷的肿瘤细胞，可以发生合成致死，导致肿瘤细胞死亡[11]。PROfound是一项前瞻性、随机对照Ⅲ期临床试验，在新型内分泌治疗失败（恩扎卢胺或阿比特龙）且携带基因突变的mCRPC患者中对比奥拉帕利与新型内分泌药物的疗效，研究结果显示在携带BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC患者中，奥拉帕利可以显著改善患者rPFS。2020年5月美国FDA批准奥拉帕利应用于mCRPC患者，开启了前列腺癌的精准治疗时代。

免疫治疗

近年来，免疫治疗横空出世，改变了许多肿瘤的治疗格局。前列腺癌中也进行了多项研究。Sipuleucel-T是美国FDA批准的首个用于治疗肿瘤的疫苗，可提高机体对肿瘤细胞的免疫应答能力，从而起到识别和杀灭肿瘤细胞的目的[12]。Sipuleucel-T对去势抵抗性前列腺癌的疾病进展无作用，但与对照组相比，可延长患者4.1个月的中位生存期。然而，由于种种原因的限制，目前国内没有上市应用。随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，免疫治疗进入了高速发展期。但在前列腺癌中开展的KEYNOTE-028等研究显示单药免疫治疗无明显生存获益，联合治疗似乎是破局的方向。

免疫联合化疗：KEYNOTE-365是一项Ⅰb/Ⅱ期研究，分为四个队列。在今年的ASCO大会上，公布了队列B额外多随访1年的数据：既往接受过阿比特龙或恩扎卢胺治疗的患者接受帕博利珠单抗+多西他赛+泼尼松治疗，在中位随访32.4个月时，ORR为23.1%，DCR为76%，中位DOR为8个月，中位至PSA进展时间为29.3个月，显示出较好的ORR与PSA缓解率。

免疫联合雄激素治疗：KEYNOTE-199研究是一项Ⅱ期临床研究，入组恩扎卢胺治疗进展后的mCRPC患者，所有患者均接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗。2021年ASCO大会公布结果显示，队列4（有靶病灶）的ORR为12%，队列4和队列5（无靶病灶）的中位rPFS分别为4.2个月和4.4个月，中位OS分别为17.6个月和20.8个月。

免疫联合PARP抑制剂：CheckMate 9KD研究中队列A1纳入既往1～2线紫杉类方案化疗失败，及接受过两线以内内分泌治疗失败的mCRPC患者，治疗方案为纳武利尤单抗联合PARP抑制剂rucaparib。分层结果显示HRD阳性和HRD阴性患者的中位rPFS分别为5.8个月和3.7个月，中位OS分别为15.4个月和9.4个月。提示HRD阳性患者更能从免疫联合PARP抑制剂的治疗中获益。

免疫联合放射性核素：VISION研究已经显示出核素治疗延长mCRPC患者生存的优势。今年的ASCO大会上报道了177Lu-PSMA-617联合帕博利珠单抗治疗mCRPC的Ⅰb期研究的A组研究结果。入组PSMA显像大于3处转移灶，既往未化疗、接受≥1种新型内分泌治疗的mCRPC患者。结果显示，总体ORR为44%（8/18，其中5例获得持续缓解＞8个月）。

免疫联合放疗：ICEPAC研究是一项单臂Ⅱ期临床研究，研究阿维鲁单抗与立体定向放疗（SABR）联合应用于既往接受过超过一种新型内分泌治疗和/或紫杉类化疗失败的mCRPC患者。该研究中共对70个转移灶进行了SABR，其中骨转移灶占90%，最终结果显示ORR为33%（95%CI：12%～61%），中位rPFS为8.4个月，中位OS为17.9个月，显示出较好的生存获益。

近年来，前列腺癌领域的新药研究及临床试验层出不穷，旧的治疗格局已经发生根本性的改变。随着越来越多的临床试验结果发布，相信会有更多的患者在治疗中获益。