Autophagy：抗抑郁药舍曲林靶向线粒体VDAC1蛋白调控自噬
2020-11-02 haibei MedSci原创
研究人员进一步表明，Sert通过诱导自噬，促进MAPT（微管相关蛋白tau）蛋白的自噬降解，从而抑制tau病。
自噬是一种高度保守的细胞内过程，它能清除细胞中错误折叠或老化的蛋白质，并回收受损的细胞器。自噬在维持细胞稳态方面起着关键作用，因为它能调节分解代谢，通过回收受损或老化的线粒体来缓解活性氧（ROS）的产生，并保护细胞免受外源性或内源性刺激的影响，如营养物质匮乏、氧气耗竭、病原体入侵（包括细菌和病毒）以及紫外线照射等。
自噬的失调与神经退行性疾病、血管再狭窄、白血病、癌症和衰老等多种疾病有关。因此，开发自噬调节剂成为治疗疾病的重要策略。
阿尔茨海默病是神经退行性疾病之一，涉及炎症和自噬缺陷。其特点是认知能力不可逆地大量丧失，并在神经元皮层形成由MAPT(微管相关蛋白tau)聚集物和淀粉样蛋白β组成的病态斑块复合物。自噬诱导剂被认为可以促进AD脑内有害蛋白的降解。因此，人们对开发可与其他AD疗法一起使用的强效自噬诱导剂的需求很高。
最近，研究人员在Autophagy杂志报道了一种抗抑郁药物，舍曲林（Sert），是一种自噬诱导剂。从机制上讲，Sert潜在地结合并拮抗线粒体VDAC1（电压依赖性阴离子通道1），导致细胞ATP（三磷酸腺苷）水平降低，激活AMP激活蛋白激酶（AMPK），并抑制其下游的MTOR（雷帕霉素激酶的机制性靶点）-RPS6KB1（核糖体蛋白S6激酶B1）信号通路。
缺乏VDAC1表达的细胞中，Sert完全丧失了对AMPK-MTOR通路和自噬诱导活性的调节作用。研究人员进一步表明，Sert通过诱导自噬，促进MAPT（微管相关蛋白tau）蛋白的自噬降解，从而抑制tau病。
因此，该研究证明了Sert作为一种新型小分子自噬诱导剂的潜力，并提供了一种通过靶向VDAC1治疗自噬相关疾病的新候选药物。
原始出处：
Hui-Yun Hwang et al. Antidepressant drug sertraline modulates AMPK-MTOR signaling-mediated autophagy via targeting mitochondrial VDAC1 protein. Autophagy (2020). DOI: https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1841953
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