Nat Commun：劳逸结合有依据！细胞“ 太拼”会致癌，恢复生物钟反而能抑癌

如人类一样，细胞也有“生物钟”，会依据自然的“昼夜交替”周期来调节各类蛋白的高低表达，以此控制新陈代谢。然而令人大跌眼镜的是，癌细胞却“偷偷”在“加班”，能够不顾昼夜节律来消耗大量营养物质，加速扩张。

近日，《Nature Communications》上的一项题为Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma的研究报告揭开了癌细胞昼夜节律失调的关键机制。

贝勒医学院的研究人员指出，至少在神经母细胞瘤 (NB)中，较早发现的MYCN癌基因给癌细胞开了“后门”，这类基因的过表达能够调高生物钟抑制因子，从而破坏昼夜节律并让癌细胞成功化身“工作狂”。如果使用激活剂重新恢复细胞生物钟，将抑制肿瘤生长，并使患者对常规化疗治疗变得更敏感。

转录因子 BMAL1 是哺乳动物分子钟的主要驱动因素，会伴随昼夜交替调节表达水平从而调控下游基因的有序表达。视黄酸受体相关孤儿受体α（RORα）以及细胞核受体REV-ERBα分别是BMAL1的激活和抑制因子。

在这项试验中，研究人员使用MYCN基因过表达的3组神经母细胞瘤 (NB)患者队列的基因测序数据，探索了MYCN癌基因调节细胞生物钟的背后机制。

在总计超1000名患者间，RORα及BMAL1高表达，即生物钟正常运作的NB患者表现出更好的临床结局，而生物钟抑制因子REV-ERBα过表达的患者临床结果普遍更差。另外，MYCN基因过表达时，RORα和BMAL1的表达水平则遭到抑制，此时生物钟遭到破坏并且患者面临着更糟糕的临床结果。

原发 NB 肿瘤样本中生物钟基因表达的改变以及与不良临床结果的关联

这是否意味着，MYCN能够改变昼夜节律相关基因的表达呢？为了验证这一假设，研究人员检测了MYCN过表达以及沉默时，细胞内RORα和REV-ERBα的表达水平，发现MYCN过表达时，REV-ERBα显着上调，RORα和BMAL1表达显着下降；而在MYCN基因沉默时，情况则相反。另外，增强RORα的活性能够使遭到抑制的生物钟回归正轨。

这些数据表明，MYCN通过调节下调RORα的表达来削弱昼夜节律的影响，而昼夜节律的失衡影响了癌症的治疗效果。既然如此，恢复昼夜节律是否能够抑制癌症的发展呢？

研究人员使用RORα激活剂SR1078对MYCN过表达的细胞进行了处理，发现细胞生长几乎陷入停滞，并且RNA测序结果显示，RORα的激活恢复了BMAL1的表达，并限制了脂肪生成基因的表达，从而抑制了NB细胞存活。这一结果在小鼠模型中被证实，BMAL1表达的恢复抑制了肿瘤的生长。

RORα 激活通过 BMAL1 抑制细胞存活并限制脂肪生成基因表达

值得注意的是，生物钟的恢复不仅限制肿瘤生长，还会提高癌细胞对化疗药物的敏感性。如果将SR1078及常规化疗药物依托泊苷 (VP16)联合使用，原本对VP16不敏感的异种移植小鼠，体内的癌细胞将加速凋亡，说明调节分子生物钟可能是一种可行的癌症疗法。

事实上，早在2015年，《Cell Metabolism》一项研究便提出，癌细胞之所以可以不遵循生物钟，是因为较早发现的一组癌基因MYC基因开了 “后门”，破坏了细胞代谢和昼夜节律。而在这篇新文章中，研究人员则进一步揭示了MYC家族蛋白中的MYCN基因在调节生物钟中扮演的角色，并探索了恢复生物钟的方法。

“恢复BMAL1表达的策略阻止了肿瘤生长，这表明抑制分子生物钟确实会致癌，”贝勒医学院儿科血液肿瘤学助理教授Eveline Barbieri 博士说，“如果能够开发出临床可用的恢复生物钟的药物，或许将为癌症治疗及耐药性问题增加助力。”

原始出处：

Moreno-Smith， M.， Milazzo， G.， Tao， L. et al. Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma. Nat Commun 12， 4006 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24196-4.