CSCO 2023：程颖教授：小细胞肺癌（SCLC）指南更新要点及解读！

程颖教授：SCLC的治疗进展非常缓慢，举步维艰。30余年来EP、EC方案一直是广泛期小细胞肺癌标准的一线治疗选择，然而疗效非常有限，中位的生存时间只有8-10个月。

随着免疫治疗的发展，也为小细胞肺癌带来希望，2018年Impower133研究首次证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合标准化疗能够显著改善广泛期小细胞肺癌的生存，获得中位12.3个月的总生存，能够降30%死亡风险，成为SCLC治疗史上的里程碑。随后CASPIAN研究同样证实度伐利尤单抗联合卡铂或者顺铂/依托泊苷可以为ES-SCLC带来相似的生存获益，延长2.7个月生存，降低27%死亡风险，进一步验证了IMpower133研究的结果。

基于IMPOWER133和CASPIAN研究，FDA分别于2019年3月和2020年3月批准了阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的适应症，这两个药物也分别在2020年和2021年获得NMPA的批准治疗广泛期小细胞肺癌。阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合标准化疗也成为CSCO小细胞肺癌诊疗指南中广泛期小细胞一线治疗的I级推荐优选方案。

除此之外，今天我国自主研发的PD-1抑制剂斯鲁利单抗和PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗通过3期研究证实能够让广泛期小细胞肺癌一线治疗中位的生存超过15个月，而且能够显著延缓疾病进展，这两个药物在今年获批广泛期小细胞肺癌一线治疗的适应症，并且作为1级推荐优选方案写了2023版CSCO小细胞肺癌指南。

程颖教授：基于随机对照研究的结果，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已经成为ES-SCLC标准治疗选择。然而随机对照研究有严格的纳排标准，通常将体能状态差、脏器功能储备不全、存在其他合并症，活动性脑转移的患者作为排除标准，而真实世界的临床实践中迫切需要知道免疫治疗对这些患者的疗效和安全性。

阿替利珠单抗是最早获批ES-SCLC一线治疗适应症的，因此有更多的真实世界的数据。在真实世界中阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与随机对照研究的结果是可比的，安全性也是与IMpower133研究一致的，而且没有不可预期的毒性。然而APOLLO研究纳入了207患者，包括了75例不符合随机对照研究入组标准的患者，研究发现这部分患者接受阿替利珠单抗联合化疗一线治疗时发生严重不良反应的比例更高，提示不符合随机对照研究入组标准的患者进行治疗选择时应该更加谨慎。

我们也进行了度伐利尤单抗联合化疗一线治疗中国ES-SCLC的真实世界研究ORIENTAL研究，这项研究纳入了151初治中国ES-SCLC患者，包括了ECOG 2分和脑转移的患者。安全性数据显示≥3 级AEs发生率为46.4%，主要为血液学毒性，irAEs的发生率为21.9%，与CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗组的发生率相似，初步疗效数据显示，ORR为75.5%，PFS达到6.3个月，OS的结果仍在随访中，从目前的结果看到ORIENTAL研究获得了与CASPIAN研究是一致的结果，ORIENTAL研究证实度伐利尤单抗联合化疗能够改善ES-SCLC的PFS和OS，具有良好的耐受性，没有发生不可预期毒性，免疫联合化疗在真实世界中也是广泛期小细胞优选的治疗。

我国自主研究发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC真实世界的研究也将开展。

程颖教授：今年CSCO小细胞肺癌诊疗指南进行了全面的更新，其中最重磅的更新依然是ES-SCLC一线治疗部分。有两款我国自主研发的免疫检查点药物成为ES-SCLC免疫一线治疗1级推荐优选方案，1类证据。

作为首个中国主导的ES-SCLC一线免疫治疗的国际多中心3期研究，纳入了来自6个国家585例患者，研究发现斯鲁利单抗联合化疗让广泛期小细胞肺癌的中位生存达到了15.4个月，可以降低37%的死亡风险，PFS达到5.7个月，延缓52.0%的疾病进展风险，这也是首次证实了PD-1抑制剂联合化疗能够改善ES-SCLC总生存的3期研究，今年1月NMPA也批准了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应症，成为2023版CSCO指南推荐的ES-SCLC一线治疗的1级推荐（优选方案，1类证据），成为临床可及的治疗选择。

另一项研究CAPSTONE-1研究是首个针对中国广泛期小细胞肺癌免疫一线治疗的3期研究研究，研究纳入47家研究中心的462例患者，经过13.5个月中位随访，研究发现阿得贝利单抗联合化疗的中位OS达到15.3个月，对照组为12.8个月，让广泛期小细胞肺癌降低28.0%的死亡风险，阿得贝利单抗联合化疗也可以显著延长PFS ，降低33%的疾病进展风险，同时阿得贝利单抗联合化疗具有良好的安全性。因此，今年2月NMPA批准了阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的适应症，也成为2023版CSCO小细胞肺癌诊疗指南ES-SCLC一线治疗的1级推荐（优选方案，1类证据）。

这两款药物的获批和治疗推荐的改变，为ES-SCLC一线免疫治疗增添了新的选择，也实现免疫治疗在小细胞肺癌一线治疗的落地。

除了一线治疗，今天在复发SCLC中也有新的进展。芦比替丁是获得FDA加速批准用于转移性SCLC二线治疗的药物。我们开展了芦比替丁二线治疗SCLC的中国桥接研究，探索了芦比替丁在中国复发SCLC的疗效和安全性。这项研究获得与国际研究一致甚至更优的结果。

基于目前复发SCLC缺少有效治疗的困境，以及芦比替丁在海南博鳌可及性，本次指南更新中将芦比替丁作为SCLC二线治疗的3级推荐，实现SCLC二线治疗和国际接轨。另外根据最新的研究进展，本次指南更新中在注释部分增加靶向B7-H3的ADC药物DS-7300治疗小细胞肺癌的初步数据，双特异性T细胞连接器Tarlatamab治疗复发小细胞肺癌的1期研究结果。这两款新药的初步研究中充满前景，是复发小细胞肺癌的重要研究方向。

虽然免疫治疗给ES-SCLC带来总生存的改善，但目前这种获益还是非常有限的，还需要探索更加高效的免疫治疗策略。小细胞肺癌是一种高度血管化的肿瘤，通过抗血管靶向治疗，促进血管正常化，增加免疫细胞浸润，与免疫检查点治疗联合治疗可以发挥协同肿瘤作用。一项安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450和标准化疗的3期随机对照已经完成，今年有望公布结果，这项研究首次告诉我们免疫联合化疗的基础上增加小分子多靶点抗血管治疗在ES-SCLC疗效和安全性的结果。

胸部巩固放疗能够提高ES-SCLC局部控制率，提高2年的生存率。在目前一线免疫治疗的基础上增加胸部放疗也提高疗效的重要策略。目前有两种联合方式，一种是在完成免疫联合化疗后在免疫巩固治疗阶段进行胸部巩固放疗。另一种是在免疫联合化疗诱导治疗时进行胸部放疗，目前这两种治疗模式都有几项2期和3期研究在探索。研究中胸部放疗的模式也不同，包括常规的剂量分割，低剂量胸部放疗，SBRT等。

一线治疗后巩固维持治疗也是提高现有疗效的一种策略。芦比替丁作为新型的化疗药物，除了细胞毒作用外，还能诱导免疫性细胞死亡，抑制MDSCs的作用，影响炎症因子，与免疫治疗联合可以发挥协同作用。一项3期研究正在探索阿替利珠单抗联合EC方案一线治疗后阿替利珠单抗联合芦比替丁巩固治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性。

目前广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗仍然是未进行人群选择的治疗推荐。免疫治疗疗效预测标志物的研究是实现ES-SCLC免疫治疗突破的关键。研究发现PD-L1的表达、TMB与广泛期小细胞肺癌免疫一线治疗疗效没有明显的相关性。在探索SCLC分子分型与免疫治疗的回顾性研究中发现，SCLC-I亚型患者接受免疫联合化疗有显著的OS获益，但需要大样本的前瞻性研究进行验证。

随着免疫治疗在广泛期小细胞肺癌标准治疗地位的确立，免疫治疗也开始向局限期小细胞肺癌开始迈进，同步放化疗后免疫巩固治疗或者从诱导治疗开始免疫治疗就开始介入的若干3期研究正在进行中，期待这些研究能够建立局限期小细胞肺癌带来新的治疗模式。

免疫单药在复发小细胞肺癌虽然疗效非常有限，但是免疫联合化疗、免疫联合抗血管药物、免疫联合PARP抑制剂在复发SCLC的探索也充满前景。此外，新的作用机制的药物，双特异性抗体、CAR-T、ADC药物也在SCLC进行着探索，是重要的研究方向。