Aging：不愧是“神药”，二甲双胍影响DNA甲基化，有助于抗衰老

二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，也是单药治疗和联合治疗的首选药物，受众群体广泛，一度被患者称为“降糖神药”。在我国也已经有20多年的临床应用经验，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。

近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，在临床前模型中一再被证明可以抗衰老，并与较低的死亡率有关。然而，从生物学的角度来看，尚不清楚二甲双胍如何延长寿命。

近日，美国斯坦福大学医学院、爱荷华大学卡弗医学院的研究人员在" Aging "期刊上发表了一篇题为" Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile：potential molecular mechanism for aging and longevity "的研究论文。

该研究表明，二甲双胍通过影响表观遗传修饰，有助于抗衰老，阐明了二甲双胍在抗衰老方面的可能机制。

在该研究中，研究人员假设二甲双胍对长寿的潜在作用机制是通过其表观遗传修饰。

为了验证，研究人员评估了171名参与者，平均患者年龄为74岁，包括108名非糖尿病患者，63名糖尿病患者。在糖尿病患者中，37名患者有二甲双胍处方史，26名患者没有二甲双胍处方病史。研究人员比较了二甲双胍使用者和非使用者之间的全基因组DNA甲基化率，采用富集分析来阐明二甲双胍的可能作用机制。

在所有参与者中，研究人员分析了二甲双胍使用者和非使用者之间差异最大的CpG位点、不同甲基化率的KEGG、GO通路。然而，并没有发现基因达到全基因组统计显著性。

当根据甲基化水平差异（β>4%）和p值（<0.01）参数分析时，使用前330个CpG位点富集分析发现，KEGG top信号的富集分析显示了二甲双胍可能发挥作用的相关途径，如“长寿调节途径”、“长寿调节通路-多物种”和“AMPK信号通路”。

此外，还发现了其他通路，如“mTOR信号通路”、“胰岛素分泌”、“谷氨酸能突触”和“昼夜节律夹带”等，GO分析中也揭示了相关通路。

接下来，研究人员在糖尿病患者中，分析了二甲双胍使用者和非使用者之间甲基化率差异最显著的基因。与之前的分析类似，没有基因达到全基因组统计显著性。

当根据甲基化水平差异（β>4%）且p值（<0.01）参数分析时，KEGG显示了很多相同信号，包括“长寿调节通路”、“谷氨酸能突触”、“胰岛素分泌”、“昼夜节律夹带”和“胆碱能突触”。此外，与第一次分析相比，GO还显示了重叠的通路。

在糖尿病组中，研究人员进一步分析了二甲双胍使用者和非使用者之间的年龄加速，发现未服用二甲双胍的患者平均年龄加速为-8.07，而服用二甲双胍的患者平均年龄加速为-4.47，尽管这种差异较小。

研究人员表示，尽管在统计学上并不显著，但在KEGG分析中，这些通路在主要信号中的出现证明了表观遗传过程的潜在作用，表明二甲双胍对长寿的影响。

综上，研究中确定的这些通路支持研究人员的假设，即二甲双胍可以通过影响DNA甲基化，有助于导致长寿的分子机制。

论文链接：

https://doi.org/10.18632/aging.204498