抗疟药“羟氯喹”可作为2型糖尿病患者“双药耐药”后的辅助剂！稳定降糖安全性高！

国际糖尿病联合会（IDF）报告称，目前，全球有4.15亿人患有糖尿病，年龄在20岁至79岁之间。二甲双胍是2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)的一线治疗药物，也是世界范围内常用的处方药。美国糖尿病协会(ADA)推荐使用二甲双胍治疗诊断为2型糖尿病的患者，并建议糖化血红蛋白(HbA1c)应维持在7%以下或左右。

口服抗糖尿病药物的主要类别包括双胍类、磺酰脲类、甲硝唑类、噻唑烷二酮（TZD）、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT-2）抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。如果服药期间HbA1C水平上升至7.5%，或者如果初始HbA1C为 ≥ 9%，可考虑使用两种口服药物或胰岛素联合治疗。即使在开始胰岛素治疗之前，GLP-1受体激动剂也被推荐作为二甲双胍治疗3个月后未达到A1C目标的患者的附加治疗。

然而，大多数患者最初对磺酰脲类药物或二甲双胍有反应，但之后这些药物会随着时间的推移失去效力。对于α-葡萄糖苷酶抑制剂、甲格列酮和噻唑烷二酮类药物，还没有可比的长期数据。胰岛素治疗不仅费用昂贵，而且由于患者在肠外应用中的依从性差，因此并不优选。

2014年，印度药品监督管理局(DCGI)批准羟氯喹用于2型糖尿病(T2DM)的管理，加上饮食和运动辅助，以改善磺酰脲和二甲双胍联合治疗2型糖尿病患者的血糖控制，甚至获得了RSSDI(印度糖尿病研究研究协会)的临床实践推荐。因此，有研究评价了羟氯喹作为2型糖尿病患者口服两种降糖药时的附加治疗的安全性和有效性。

这是一项双盲、安慰剂对照、平行组研究，研究对象为304名血糖控制不充分的2型糖尿病（T2DM）受试者，基线时服用两种口服抗糖尿病药物（格列美脲4mg和二甲双胍500 mg），被随机分为羟氯喹（HCQ）200 mg、300 mg、400 mg，每日一次（OD）或安慰剂。根据受试者的体重选择羟氯喹的剂量。主要终点是从基线开始到第12周糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。次要终点是空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、体重和任何不良反应的变化，包括无低血糖事件，以及治疗12周后HbA1c<7.0%和>6.5%的受试者百分比的变化。在随访中，每天一次400 mg再次分为每天两次200 mg（BD），以研究对耐受性曲线的影响，共持续12周。

结果发现，羟氯喹与HbA1c水平（7-8.5%）降低显著相关，羟氯喹200 mg、300 mg和400 mg OD组HbA1c水平降低分别为-0.78%、-0.91%和1.2%，而安慰剂为0.13%（P<0.005）。FPG和PPG分别降低-25至-38 mg/dl和34-53 mg/dl。各组HCQ的体重也有所下降。仅300 mg（1.2%）和400 mg（2.1%）HCQ组出现低血糖。据观察，患有轻度胃肠道紊乱的患者，服用200mg BD的HCQ 400 mg血糖控制效果得以维持，症状明显缓解。

添加羟氯喹或安慰剂后，服用二甲双胍和磺酰脲的2型糖尿病受试者从基线到第12周HbA1c的变化

总之，研究发现羟氯喹加磺脲类和二甲双胍可显著改善T2DM患者的血糖控制，其安全性/耐受性是良好的，除了胃肠道紊乱，400 mg时更常见。使用200mg bid（每天2次）可以避免这种情况，而不会影响疗效。

参考文献：Chakravarti HN, Nag A. Efficacy and safety of hydroxychloroquine as add-on therapy in uncontrolled type 2 diabetes patients who were using two oral antidiabetic drugs. J Endocrinol Invest. 2021 Mar;44(3):481-492. doi: 10.1007/s40618-020-01330-5. Epub 2020 Jun 27. PMID: 32594451; PMCID: PMC7320244.