2月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）

1Lancet内分泌子刊：妊娠期间使用二甲双胍对后代的影响

随着全球范围内糖尿病患病率的增加，越来越多的女性患者可能需要在妊娠期间使用降糖药物。二甲双胍是2型糖尿病（T2DM）的常用治疗药物，可通过改善妊娠期间的血糖和体重改变，降低患者发生不良妊娠结局的风险。不过，尚不清楚该药物对于患者后代的远期影响。

本月Lancet Diabetes Endocrinol发布了一项纵向随访研究（MiTy Kids），旨在探讨妊娠期间服用二甲双胍如何影响女性T2DM患者后代的生长情况。

该研究对MiTy试验中T2DM女性患者的后代进行随访，研究对象的母亲在妊娠期间随机接受每日2次1000 mg二甲双胍治疗或安慰剂。在3、6、12、18和24个月记录后代的体重、身高和皮褶厚度。在第24个月时，使用线性回归分析比较两组BMI Z评分和皮褶厚度总和。

最终纳入了283名来自19个医疗中心的研究对象。在第24个月时，二甲双胍组和安慰剂组的BMI Z评分无显著差异（0.84±1.52 kg/m2 vs 0.91±1.38 kg/m2，平均差异0.07 kg/m2，P=0.72）、平均皮褶厚度无显著差异（23.0 mm±5.2 vs 23.8±5.4，平均差异0.8 mm，P=0.31）。根据回归分析，二甲双胍不是24个月龄时BMI Z评分的预测因素。两组间的总体BMI轨迹无显著差异，但治疗组和安慰剂组间男性后代的BMI轨迹有显著差异（P=0.048）。在第6和第24个月时，二甲双胍组的BMI高于对照组（表1）。并且，T2DM女性患者后代的体重较WHO平均水平高1个标准差（图1）。

表1. 24个月龄时二甲双胍组和安慰剂组的BMI和体格测量指标。

图1.二甲双胍、安慰剂组和WHO参照组自出生至24月龄时的BMI生长轨迹。

该研究表明，妊娠期间使用二甲双胍对后代24月龄时的BMI和皮褶厚度无明显影响，并且后代的总体BMI生长轨迹无显著改变。以上结果为T2DM患者在妊娠期间使用二甲双胍的安全性提供了重要证据，但仍需继续对后代的代谢指标进行随访。

2JAMA子刊：不同HbA1c水平的T2DM患者中SGLT2i和DPP4i的疗效比较

SGLT2抑制剂（SGLT2i）和DPP4抑制剂（DPP4i）是两类用于治疗2型糖尿病的新型药物，在有效降糖的同时兼具代谢和心血管获益。不过，尚不清楚SGLT2i和DPP4i在不同血糖水平患者中的获益和风险。

本月JAMA Internal Medicine发布了一项比较性研究，旨在比较不同基线HbA1c水平的T2DM患者中SGLT2i和DPP4i的心血管保护作用和安全性。

该研究纳入了144 614名T2DM患者，记录其基线时的HbA1c水平以及接受SGLT2i或DPP4i治疗的情况。研究的主要结局为心肌梗死、卒中或全因死亡构成的复合结局（MACE）和因心衰住院（HHF）。安全性结局包括低血容量、生殖系统感染、糖尿病酮症酸中毒（DKA）和急性肾损伤（AKI）等。

最终纳入87 274名对象，包括24 052例HbA1c水平<7.5%，32 290例HbA1c7.5%-9%，30 932例HbA1c>9%的T2DM患者。经过平均8个月的随访，与使用DPP4i的患者相比，使用SGLT2i的患者发生MACE（SGLT2i vs DPP-4i的IR/1000人年：17.13 vs 20.18，HR=0.85，95%CI 0.75-0.95）和HHF（3.68 vs 8.08，HR=0.46, 95%CI 0.35-0.57）的风险较低，并且不同HbA1c组别间无显著差异。与DPP4i相比，使用SGLT2i治疗对应的生殖道感染和DKA风险更高，AKI风险更低，在不同HbA1c组别间结果一致。除在HbA1c7.5%-9%的对象中，生殖道感染的风险更高（IR/1000人年 68.5 vs 22.8，HR=3.10）以外，不同HbA1c的组别发生不良事件的风险一致。

图1. 不同基线HbA1c患者中SGLT2i和DPP4i的疗效对比

图2. 不同基线HbA1c患者中SGLT2i和DPP4i的安全性对比

该研究表明，在不同血糖水平的T2DM患者中，SGLT2i的心血管保护作用均优于DPP4i，但生殖道感染和DKA风险高于DPP4i。并且，SGLT2i在不同基线HbA1c水平的患者中均显现出一致的心血管获益，再次证实了该药物的广阔应用前景。

3JAMA子刊：维生素D的体内代谢水平与BMI有关

维生素D（VitD）不仅是调节钙磷代谢和维持骨骼健康的重要物质，也具有广泛的生理作用。对VITAL试验的二次分析发现补充VitD的获益存在于体重正常的人群中，而不存在于超重或肥胖的人群中。不过，尚不清楚体重是否会影响VitD的补充效果。

本月JAMA Network Open发布了VITAL试验的补充研究。旨在一步探讨在不同体重的人群中VitD的代谢水平有何差异。

该研究分析了来自VITAL试验的16 515名研究对象的数据，其中2742名研究对象在2年后采集了随访血液样本。研究人员测量了总VitD、游离Vitd和Vitd相关生物标记物（如Vitd代谢物、钙和甲状旁腺激素（PTH）），并根据BMI进行分组分析。

基线时，BMI较高的亚组血清总25-OHD水平较低（体重过低组：32.7 [0.7] ng/mL；体重正常组：32.3 [0.1] ng/mL；超重组：30.5 [0.1] ng/mL；肥胖I级：29.0 [0.2] ng/mL；肥胖II级：29.0 [0.2] ng/mL）。与此一致，基线25-OHD3、游离VitD（FVD）、生物活性VitD（BioD）、VitD结合蛋白（VDBP）、白蛋白和钙离子水平均随BMI的升高而降低，而PTH水平均随BMI的升高而增加（均P<0.001）。与安慰剂组相比，VitD补充组在2年随访时血清总25-OHD、25-OHD3、FVD和BioD显著增加，但在BMI较高组的增幅较小（P<0.001）。两组对象的VDBP、白蛋白、PTH和钙离子水平无显著差异（图1）。

图1.各BMI亚组血VitD相关标记物水平的变化

该研究表明，补充VitD可显著增加多种VitD相关生物标记物的水平，但在超重或肥胖者中的增幅较小。BMI可能影响VitD的生物活性作用，因此在高BMI的人群中更难观察到补充VitD的健康获益。

4Lancet内分泌子刊：青年T2DM患者中恩格列净和利格列汀的疗效比较

与成人型2型糖尿病（T2DM）相比，青年T2DM早期即可出现胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退，发生糖尿病相关并发症的风险更高。然而，目前青少年T2DM的治疗选择较为有限，并且缺乏相关的临床证据支持。

本月Lancet Diabetes Endocrinol发布了一项双盲、安慰剂对照的3期RCT研究（DINAMO），旨在探讨SGLT2i恩格列净（empagliflozin）和DPP4i利格列汀（linagliptin）在青年T2DM患者中的降糖效果。

该研究纳入了158名基线时10-17岁的T2DM患者，随机接受10 mg恩格列净、5 mg利格列汀或安慰剂治疗。12周时，恩格列净组中HbA1c未降至7%以下的对象在14周时随机接受10 mg或25mg的恩格列净治疗。26周时，安慰剂组的对象随机接受5 mg利格列汀、10 mg或25 mg的恩格列净治疗。研究的主要结局为自基线至26周时的HbA1c水平改变。

最终53名（34%）对象被分配至安慰剂组，52名（33%）对象被分配至10 mg恩格列净组，53名（34%）对象被分配至利格列汀组。在第26周时，恩格列净组、利格列汀组和安慰剂组较基线的HbA1c水平变化分别为-0.17%、0.33%和0.68%。恩格列净组较安慰剂组HbA1c水平的变化为-0.84%（-9.2 mmol/mol），两组间有显著差异（P=0.012）；利格列汀组较安慰剂组的变化为-0.34%（-3.8 mmol/mol），两组间无显著差异（P=0.29）（图1-2）。对性别、年龄和BMI等混杂因素进行亚组分析的结果与上述结论一致。安慰剂组不良反应事件的发生率为64%（n=34），恩格列净组的不良反应发生率为77%（n=40），利格列汀组的不良反应发生率为71%（n=37），最常见的不良反应事件为低血糖。

图1. 恩格列净组自基线至52周的血糖改变。

图2. 利格列汀组自基线至52周的血糖改变。

DINAMO研究是目前为止最大规模的关于青少年T2DM患者的RCT研究，表明服用恩格列净26周可有效降低青年T2DM患者的HbA1c水平，并且药物不良反应的发生率与成人研究一致。

5JAMA子刊：自闭症可能与心脏代谢疾病风险增加有关

自闭症是一种愈加常见的先天性疾病，除情绪和精神障碍以外，自闭症对生理健康的影响也是降低患者预期寿命的重要因素。多项研究报道自闭症与肥胖风险增加有关，但仍缺乏对自闭症对其他心脏代谢疾病影响的综合评估。

本月JAMA Pediatrics发布了一项系统综述和荟萃分析，旨在探讨自闭症与心脏代谢疾病的关联。

该研究纳入了报道儿童或成年自闭症患者中心脏代谢危险因素（如糖尿病、高血压、高脂血症或动脉粥样硬化性疾病）的观察性研究，以无自闭症的儿童或成人对象为对照组。最终分析纳入了34项研究，共276 173名自闭症患者和7 733 306名无自闭症的对象，平均年龄为31.2岁。与对照组相比，自闭症患者发生糖尿病的总体风险更高（RR=1.57，95%CI 1.23-2.01），其中1型糖尿病和2型糖尿病的风险分别为1.64（95%CI 1.06-2.54）和2.47（95%CI 1.30-4.70）。自闭症与血脂异常（RR=1.69，95%CI 1.20-2.40）和心脏病（RR=1.46,95%CI 1.42-1.50）的风险增加有关（图1）。不过，自闭症与高血压和卒中风险无显著关联。回归分析显示，儿童自闭症患者发生糖尿病和高血压的风险高于成人患者。

图1. 自闭症与糖尿病关联的荟萃分析

该研究表明，自闭症患者发生心脏代谢疾病的风险高于一般人群，并且在儿童自闭症患者中糖尿病风险的增高更为明显。因此，未来应重视对自闭症儿童的代谢健康管理，改善患者的生活质量和远期结局。