急诊科疑似脓毒症患者延迟使用抗生素的时间间隔与住院死亡率之间的关系

中国医科大学附属第一医院 刘一娜/马晓春 译

江西省人民医院 陈志 审

山东省立医院 王春亭 述评

中国医科大学附属第一医院 丁仁彧/马晓春 述评

目的：尽早使用抗生素是治疗脓毒症的基石，但抗生素最佳的给药时间仍然未知。本研究对急诊科疑似脓毒症患者开始抗生素治疗的时间进行了定量分析，并评价延迟使用抗生素的时间间隔与住院死亡率之间的关系。

设计：回顾性队列研究。

地点：2014年~2017年，美国东南部12所医院。

患者：12个急诊科内20,026例成年患者中发生的24,093例次疑诊脓毒症病例。

测量与主要结果：本研究将抗生素应用时间分为两个阶段：从分诊至急诊科到决定给予抗 生素的时间（认知延迟），从决定给予抗生素到抗生素输注的时间（给药延迟）。使用广义线性混合模型评价这些时间间隔与患者住院死亡率之间的关系。从进入急诊科到抗生素输注的时间中位数为3.4小时（四分位数间距，2.0~6.0小时），其中又分为两个部分：认知延迟（从分诊至急诊科到决定给予抗生素的时间）的中位数为2.7小时（四分位数间距，1.5~4.7小时），给药延迟（从决定给予抗生素到抗生素输注的时间）的中位数为0.6小时（四分位数间距，0.3~1.2小时）。校正其他危险因素之后，我们发现认知延迟与给药延迟均与死亡率相关，但同无延迟的对照组配对比较，认知延迟时间在6小时以内和给药延迟时间在1.5小时以内的患者死亡率无显著差异。

结论：认知延迟和给药延迟均与住院死亡率升高相关，但仅限于较长时间的延迟。这些结果提示上述两项评价指标可能对评价和改进疑诊脓毒症患者的治疗有重要作用，但并不支持用药时间目标控制于1小时内。

关键词：抗生素；急诊科；死亡率；质量评价；脓毒症

尽早使用抗生素是治疗疑似脓毒症患者的基石[1]。回顾性及前瞻性研究数据提示，分诊至急诊科或发生器官功能障碍或休克的患者每延迟1小时使用抗生素，发生预后ing Sepsis Campaign，SSC）指南推荐患者被分诊至急诊科后1小时内使用抗生素[1]。医疗保险和医疗补助服务中心对于严重脓毒症/感染性休克早期集束化治疗的质量评分中明确提出，确诊脓毒症后应在3小时内使用抗生素，其中脓毒症的定义取决于一系列器官功能障碍标准[5]。

尽管对疑似脓毒症的患者及时使用抗生素是合理的治疗策略，但1小时给药这一时间目标对所有患者是否均合理可行，依然存在争议[6,7]。此外，分诊至急诊科后到抗生素给药的这一 时间间隔是否是最佳的评估指标和时间目标，目前仍不清楚[6]。美国感染病学会（Infectious Disease Society of America，IDSA） 提出另一种建议“对感染性休克患者，尽量缩短从抗生素处方 开立到开始输注药物的时间间隔”[8]。事实上，一些数据表明 从开立抗生素处方到输注药物普遍存在延迟现象，并与患者死 亡率升高相关[9]。

然而，对脓毒症的认知延迟（从分诊至急诊科到决定给予抗生素的时间）是导致分诊至急诊科后到抗生素输注的总时间间隔延长的最主要原因[10]。但由于临床医生对脓毒症的认知延迟和给药延迟均可导致总时间的延迟，本研究对这两个部分对死亡率的影响分别予以评价。

方法

研究设计

本研究纳入了美国东南部12家医院的数据进行回顾性研究。研究期间本机构对脓毒症的多维定义及治疗项目进行了完善，包括提供者的教育、脓毒症特异的处方制定、质量评估审核并在某些站点部署脓毒症协调员。卡罗莱纳医学中心的伦理委员会批准了该项研究设计（伦理审查编号08-17-03E）。

入选患者

本研究纳入了2014年1月至2017年9月期间因临床疑诊脓毒症入急诊科就诊并住院治疗的成年患者（年龄≥18岁）。我们将疑诊脓毒症定义为以下两个方面：1）存在感染且2）存在器官功能障碍[11]。本研究将以下情况认定为存在感染：1）患者分诊至急诊科后12小时内接受抗生素处方并用药以及2）患者分诊至急诊科后48小时内留取微生物培养。器官功能障碍的认定使用美国疾控中心的成人脓毒症事件序贯器官功能衰竭评价标准（Event Sequential Organ Failure Assessment Criteria，eSOFA）[12]，我们将器官功能障碍定义为6小时内出现eSOFA标准中的一条或多条表现（无论基线值是何水平）。以此来保证决策的合理性，以尽可能保证入选标准、治疗暴露、启动随访时间的一致性[13]。

主要预后指标为住院死亡率，包括出院至临终关怀机构。 主要测量指标如下：1）认知时间（从分诊至急诊科到决定给予抗生素的时间）以及2）给药时间（从决定给予抗生素到抗生素输注的时间）。制定抗生素处方的时间和给药时间均从电子病案记录获得。

基于以往的研究，治疗延迟和预后之间的潜在混杂因素协变量也被纳入了本研究，包括年龄、种族、Charlson合并症指数、感染部位（由诊断编码决定，分为泌尿生殖系、腹部、呼吸道、血流、皮肤及软组织、其他部位）、体温（低体温、正常体温、体温升高、未知）、最小平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、最大呼吸频率、血小板计数、血清乳酸水平（< 2、2~4、4 mmol/L、未知）、是否行气管插管。

本研究将医院作为随机效应，以解释医院内聚集效应。所调查病例限定于分诊至急诊科6小时以内，避免对治疗暴露（延迟使用抗生素时间间隔）与预后产生影响的参数进行校正。

缺失数据

本研究纳入了大多数变量的完整数据。对于缺失数据≤ 1%的变量（MAP和血小板计数），由性别、种族、Charlson合并症指数和体重指数确定分组，进而估算该组的中位数值。对于> 1%的信息缺失（血乳酸和体温），本研究将这类变量转换为分类形式，并将缺失数值的情况划分为“未知”。

统计学分析

本研究总结了样本的人口学和临床特征，对于符合正态分布的变量使用均值（SD）描述，对于非正态分布的连续型变量采用中位数[四分位数间距（interquartile range，IQR）]描述，分类变量使用计数（百分率）描述。应用广义线性混合模型（generalized linear mixed model，GLMM）分析时间间隔与住院死亡率之间的关系，以适用于存在潜在相关性的如下情况： 同一家医院内的观察结果，患者个体多次发病。

本模型中的独立变量以二进制表示，故而使用二项分布的logit连接函数和方差函数分析。本研究假设了一个可更换的分析体系，这一模型包括具有固定效应的时间间隔和上文提及的潜在混杂变量，但对最小MAP、Charlson合并症指数和血小板计数进行了对数转化，因为通过Box-Tidwell检验发现这些指标与逻辑回归并非线性关系。本研究的共线性检验未发现非独立变量存在线性关系。将< 1小时作为认知时间的对照值与SSC指南的推荐意见一致，将< 0.5小时作为给药时间的对照值是基于临床判断和观察参数的分布情况。

GLMM生成的比值比（odds ratio，OR）用于配对比较，置信区间（confidence interval，CI）用于Dunnett’s法多重比较[14]。 本研究反复使用以上方法进行了亚组分析：（1）对于出院时具有脓毒症编码的患者子集（2）对于符合感染性休克疑诊标准的患者（例如MAP < 65 mmHg且血乳酸水平> 2 mmol/L）。所有数据的分析均使用SAS Enterprise Guide 7.1软件。所有检验的显著性均为双侧检验，且P值小于0.05视为具有统计学显著性差异。

结果

患者特征

本研究队列纳入了24,093例因疑诊脓毒症而入急诊科的患者，共28,865例次发病情况。本研究队列的描述性结果见表1。主要治疗暴露变量的数值见表2。从抵达急诊科到抗生素输注（总延迟）的时间中位数为3.4小时（IQR，2.0~6.0小时），其中认知延迟（从分诊至急诊科到决定给予抗生素的时间）的中位数为2.7小时（IQR，1.5~4.7小时），给药延迟（从决定给予抗生素到抗生素输注的时间）的中位数为0.6小时（IQR，0.3~1.2小时）。

图1显示了GLMM的分析结果。认知延迟与住院死亡率显著相关（P < 0.01），配对比较显示认知时间在1~3小时与3~6 小时相比并无显著差异，但认知时间超过6小时明显提高了住院死亡率（OR，1.21；95%CI，1.0~1.46）。给药延迟也与住院死亡率显著相关（P < 0.01），配对比较显示，与给药时间在0.5小时以内相比，只有给药时间延迟至1.5~2小时（OR，1.35；95%CI，1.07~1.71）和2~2.5小时（OR，1.51；95%CI，1.14~2.00）才显著增加了住院死亡率。

患者出院诊断为脓毒症的病例为10,548例（37%），符合感染性休克疑诊标准的有3,681例（15.3%）。对这些亚组应用相同的方法进行分析后发现，出院时诊断为脓毒症的亚组与整个队列的结果相似（附表1，补充数字内容1，htpp://links.lww.com/CCM/G143）。而感染性休克亚组的总延迟时间与死亡率无关（P = 0.21），认知延迟与死亡率也无关（P = 0.17）， 但给药延迟与死亡率相关（P = 0.02）（附表2，补充数据内容 1，htpp://links.lww.com/CCM/G143）。

讨论

脓毒症治疗指南的关键组成部分是迅速使用合适的抗生素[1]。然而应当监测并缩短哪一段时间间隔目前尚无统一意见。为了更好地理解抗生素用药时间与预后的关系并分析抗生素给药任务的复杂性，本研究分析了两个时间间隔：抵达急诊科后到决定给予抗生素的时间（认知延迟），从决定给予抗生素到抗生素输注的时间（给药延迟）。

本研究为疑诊脓毒症患者的抗生素使用应该瞄准哪一个时间间隔提供了新的观点。专家建议关注并缩短给药延迟（从决定给予抗生素到抗生素输注的时间），因为给药延迟与死亡率相关[9]，从质量评估角度，这有明确的“时间零点”，是医院可以改进的一个简单指标。本研究发现了疑诊脓毒症患者的给药延迟与死亡率之间存在关系。然而给药延迟仅占总延迟的五分之一，而认知延迟（抵达急诊科后到决定给予抗生素的时间）则占总延迟的五分之四。认知延迟同样与死亡率相关，认知延迟在6小时以上与1小时内的认知延迟相比，患者死亡率增高了21%。

因此，仅仅关注给药时间并作为疑诊脓毒症患者治疗的质量评估指标可能错失改进脓毒症诊疗的机会。值得注意的是，对于疑诊感染性休克的亚组患者，给药延迟是唯一与患者死亡死亡率显著相关的时间间隔。这可能与病情明显更重的患者易被早期识别并积极给予抗生素有关。

重要的是本研究的效应估计和精度测量所得出的结果表明，与延迟1小时相比，6小时以内的延误并未对患者造成实质意义的危害，这提示将疑似脓毒症患者分诊至急诊科后的1小时内作为抗生素给药时间目标可能过于激进。这支持了SSC修改推荐意见的做法，抗生素应当在识别脓毒症1小时内使用， 而非分诊至急诊科之后的1小时内[15]。

因为接近40%初始接受脓毒症治疗的患者最终可能诊断为其他疾病[16,17]，本研究表明对于疑诊脓毒症的患者，在抗生素使用之前允许用更长时间进行额外的诊断性检查可能是合理的[7]。此外，本研究的结果也支持了IDSA近期提出的反思观点，即对所有可能具有脓毒症风险的患者使用抗生素，除增加了抗生素的过度使用外，并无明确益处[8]。

本研究与既往研究的不同之处在于揭示了抗生素使用时间与脓毒症死亡率之间的关系。这可能与本研究队列选择的病例组合与其他研究不同，而早期应用抗生素的益处可能因患者病情严重程度不同而存在差异。然而我们对出院时诊断为脓毒症的患者和感染性休克患者进行的亚组分析也得出了相似的结果。此外，我们的研究结果可能代表了医疗卫生系统的“天花板效应”，而这一系统已经在脓毒症的治疗路径上具备了强大的功能。

尽管这些因素可能导致缩短抗生素使用延迟与死亡率之间缺乏关联，本研究进行的分析与既往的研究仍存在重要的区别，我们针对抗生素使用时间间隔与死亡率之间的关系提供了分段的、经过调整的估计方法，而非混合估计整个较长的时间间隔。既往使用混合估计方法得出“每小时都很重要”的结论可能会误导大众，因为这样的模型将最初几小时延迟所致的极低或不存在的逐小时死亡率与长时间延迟导致的死亡率大幅 提高进行了平均计算[18]。

本研究具有以下几点优势。我们有意选择了疑似脓毒症患者，以模拟当今指南推荐的初始应用抗生素治疗的人群。这对获得临床实践中抗生素应用的真实效应数据至关重要。仅纳入最终证实发生脓毒症的患者（例如具有诊断编码或需要多日使用抗生素）忽略了初始疑诊脓毒症而最终诊断为其他疾病的患者应用抗生素的有害效应。我们评价了使用抗生素的时间间隔与死亡率之间的离散关联而非线性关联，以避免虚假的每小时关联。我们有意选择了潜在的混杂变量：1）与感兴趣的治疗暴露相关，2）导致或影响感兴趣的预后，3）不存在于治疗暴露和预后之间的因果途径中，并避免了对抗生素暴露的下游变量进行校正。

本研究存在明显的局限性。首先，观察得出的相关结果可能与残存的混杂因素相关，可能无法完全用这些观察数据加以解释。其次，尽管我们有意选择潜在的混杂因素，在抗生素延迟应用与死亡率的关系之间仍存在很多复杂的不确定因素，使得因果关系的推断充满挑战。第三，本研究分析使用的数据来自同一医疗系统内12所不同的医院，因此该系统共有的组织因素可能限制了普遍性。第四，本研究评价了基于临床标准疑诊 脓毒症的患者，对感染性休克患者的分析只是更小队列规模的次 要分析。因此，将这些结论用于治疗感染性休克患者时应持谨慎态度，对于这类患者延迟使用抗生素的结果可能更为严重。

总结

认知时间和给药时间的延迟均可导致疑诊脓毒症患者使用抗生素的延迟。本研究显示认知延迟和给药延迟均与死亡率升高相关，但仅限于较长时间的延迟情况。这些结果提示上述两项评价指标可能对评价和改进疑诊脓毒症患者的治疗有重要作用，但并不支持抗生素使用时间目标控制于1小时内。

1 Department of Internal Medicine, Atrium Health's Carolinas Medical Center,Charlotte,NC.

2 Center for Outcomes Research and Evaluation, Atrium Health, Charlotte, NC.

3 Department of Internal Medicine, University of Alabama,Birmingham,AL. Supplemental digital content is available for this article. Direct URL citations appear in the printed text and are provided in the HTML and PDF versions of this article on the journal's website (http://journals.Iww.com/ccmjournal).

Presented, in part, at the annual meeting of the Society Critical Care Medicine, San Antonio, TX, February 2018.

The authors have disclosed that they do not have any potential conflicts of interest.

For information regarding this article,E-mail:Stephanie.p.taylor@atriumhealth.org

参考文献

1. Levy MM, Evans LE, Rhodes A: The surviving sepsis campaign bundle:2018 update.Crit Care Med 2018;46:997-1000

2. 2. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, et al: Empiric antibi-otic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour; Results from a guideline-based performance improvement program. Crit Care Med 2014; 42:1749-1755

3. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589-1596

4. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, et al: Time to treatment and mortality during mandated emergency care for sepsis. N Eng/JMed2017;376:2235-2244

5. Centers for Medicare & Medicaid Services:CMS Specifications Manual Version 5.2a.2020. Available at:https://qualitynet.cms.gov/inpatient/specifications-manuals/sepsis-resources. Accessed November 15, 2018

6. Rhee C, Strich JR, Klompas M, et al: SEP-1 has brought much needed attention to improving sepsis care...but now is the time to improve SEP-1. Crit Care Med 2020; 48:779-782

7. Prescott HC, Iwashyna TJ: Improving sepsis treatment by embracing diagnostic uncertainty. Arn Am Thorac Soc 2019;16:426-429

8. Rhee C, Chiotos K, Cosgrove SE, et al. Infectious Diseases Society of America Position Paper: Recommended Revisions to the National Severe Sepsis and Septic Shock Early Management Bundle(SEP-1)Sepsis Quality Measure. Clin Infect Dis 2020 May 6. [online ahead of print]

9. Kashiouris MG,Zemore Z,Kimball Z,et al: Supply chain delays in antimicrobial administration after the initial clinician order and mortality in patients with Sepsis. Crit Care Med 2019;47:1388-1395

10. Curtiss J, Karvetski C, Taylor B, et al: 1476: Intervals of delay in antibiotic administration for emergency department patients with sepsis. Crit Care Med 2018; 46:722

1 1. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al: Assessment of clinical criteria for sepsis: For the third international consensus defi-nitions for sepsis and septic shock(Sepsis-3). JAMA 2016;315:762-774

12. Rhee C,Zhang Z,Kadri SS,et al;CDC Prevention Epicenters Program: Sepsis  surveillance using adult sepsis events simpli-fied eSOFA criteria versus sepsis-3 sequential organ failure assessment criteria. Crit Care Med 2019;47:307-314

13. Hernan MA, Robins JM: Using big data to emulate a target

trial when a randomized trial is not available. Am J Epidemiol 2016183:758-764

14. Dunnett CW: A multiple comparison procedure for com-paring several treatments with a control. J Am Stat Assoc. 1955;50:1096-1121

15. SSC Adult Guidelines: The Fourth Edition of "Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016" Provides Guidance for the Clinician Caring for Adult Patients With Sepsis or Septic Shock. 2016. Available at:https://www.sccm.org/SurvivingSepsisCampaign/Guidelines/Adult-Patients.Accessed October 21,2020

16. Taylor SP, Rozario N, Kowalkowski MA, et al: Trends in false-positive code sepsis activations in the emergency department. Ann Am Thorac Soc 2020;17:520-522

17. Klein Klouwenberg PM, Cremer OL, van Vught LA, et al: Likelihood of infection in patients with presumed sepsis at the time of intensive care unit admission: A cohort study. Crit Care 201519:319

18. Weinberger J, Rhee C, Klompas M: A critical analysis of the literature on time-to-antibiotics in suspected sepsis. J Infect Dis 2020; 222:S110-S118

专家述评

王春亭 山东第一医科大学附属省立医院

2018年更新的拯救脓毒症运动（SSC）指南建议疑似脓毒症患者在急诊（ED）分诊后1小时内开始使用抗生素，但在目前的实际临床工作中1小时并不可行，目前尚不清楚从ED分诊到抗生素输注是否是测量的最佳时间间隔，且对于抗生素的使用时间存在争议。该研究旨在确定识别延迟时间和给药延迟时间对死亡率的影响，为疑似脓毒症患者抗生素的使用时间提供证据支持，对临床实际工作具有指导意义。

本篇文章通过回顾性分析2014-2017年美国东南部12家医院急诊疑似脓毒症成年患者，共纳入24,093名患者的28,865次就诊的临床资料，以调查抗生素给药时间与结局之间的关系。该研究将抗生素给药时间分为两个时间间隔：急诊分诊至下达抗生素医嘱的时间（识别延迟）和下达抗生素医嘱至抗生素输注时间（给药延迟）。

研究发现从到达急诊科到抗生素给药（总延迟）的中位时间为3.4小时（IQR，2.0~6.0 h）。这一延迟包括识别延迟中位时间2.7小时（1.5~4.7 h）和给药延迟中位时间0.6小时（0.3~1.2 h）。另外，该研究发现识别延迟与住院死亡率显著相关（< 0.01），配对比较显示，识别时间为1-3小时和3-6小时的影响不显著，但识别时间大于6小时与识别时间小于1小时相比，住院死亡率增加。给药延迟也与住院死亡率显著相关（P < 0.01），配对比较显示，给药时间为1.5~2小时和2~2.5小时与给药时间小于0.5小时相比，住院死亡率显著增加。

在亚组分析中采用相同的统计方法，最终确诊为脓毒症的队列与全队列的结果相似，对于脓毒性休克组，该研究发现总延迟与死亡率（P = 0.21）或识别延迟与死亡率（P = 0.17）之间没有关联，但给药延迟与死亡率有关（P = 0.02）。

该研究创新性强，第一，纳入人群选择了“疑似脓毒症”的患者，以模拟初始抗生素治疗推荐应用的人群。在实际应用中，这对于观察抗生素的真实效果至关重要。那些仅包括最终确诊为脓毒症患者的研究，忽略了抗生素对疑似脓毒症但最终被诊断为其他疾病的患者产生的影响。第二，该研究为疑似脓毒症患者使用抗生素的时间定义了新的时间间隔，分为识别时间（ED分诊至下达抗生素医嘱的时间）和给药时间（下达抗生素医嘱至抗生素输注的时间），因为仅将给药时间作为疑似脓毒症患者的质量评估标准，可能会错过脓毒症治疗的最佳时机。第三，该研究评估了抗生素使用时间与死亡率之间的离散而非线性关联。该研究从临床实际问题出发，研究目的明确，能用合理严谨的设计解决研究问题，得出的结论真实可靠，为2018年更新的拯救脓毒症运动指南（SSC）修改他们的建议提供了证据支持，对疑似脓毒症患者的临床治疗具有实际的指导意义。

但是该研究也有一些值得提升的地方，就像文中局限性所讲的那样，第一，该研究尽管有针对性地选择了潜在的混杂因素，但抗生素延迟与死亡率之间存在许多复杂和不确定的因素，这使得因果推断具有挑战性。第二，该研究分析了来自12家不同医院的数据，但它们属于同一个医疗系统，因此，该系统的管理共性可能会限制通用性。第三，该研究对于疑似脓毒症的诊断标准很宽泛，所以对脓毒性休克患者进行 亚组分析时样本量较少。因此，读者将这些结果应用于脓毒性休克患者时应该谨慎，因为在这些患者中，抗生素延迟的后果非常严重。另外，我们建议在入组患者的基线特征分析中应分析患者的来源，因为来自于家庭、养老机构或其他医疗机构的患者的疾病严重程度、用药史、对抗生素的耐药性均不同。同时，进一步分析诊断延迟和治疗延迟的原因，更能促进临床改进。

综上，对于疑似脓毒症患者，识别延迟和给药延迟都会导致抗生素使用的延迟，这两个延迟都与住院死亡率增加有关，但这种关系仅与较长的延迟有关，不支持2018年更新的拯救脓毒症运动指南中建议的在急诊分诊后1小时内开始使用抗生素的目标。

丁仁彧 / 马晓春 中国医科大学附属第一医院

2021年9月13日是第10个世界脓毒症日，据统计，每年全球4890万脓毒症病例，全球1/5的死亡与脓毒症相关。脓毒症已经成为威胁人类生命健康的头号敌人。脓毒症和感染性休克的诊疗重在早期。SCCM从2004年的第一版到2016年的第四版指南提倡从最初的6小时bundle，到3小时bundle，再到1小时bundle。这不仅是具体时间的问题，而是让临床医生高度重视脓毒症，尽早识别、尽早干预，争分夺秒。

这项研究背后有一些值得我们思考的地方与大家分享。

1、这样的一个大样本临床研究需要强大的医疗信息化作为支撑。从分诊到急诊的时间，决定使用抗生素的时间，实际使用抗生素的时间，留取微生物的时间，这些都可以从电子病历记录中获得。除了这些时间的数据，还有其他海量的临床数据去支撑该研究的可信度。

2、脓毒症可能更应该在急诊室就得到评估和干预。应该建立中国的脓毒症绿色通道，这会大大提高我国脓毒症诊疗和临床研究的水平。

3、医疗体系的规范性值得学习，这种规范性是进一步探究“延迟时间”如此细致临床问题的前提。该研究结果表明，认知延迟平均时间是2.7小时，给药延迟平均时间是0.6小时。其中后者0.6小时已经满足指南所要求的“脓毒症患者1小时内应用抗生素”。另外，这项研究还提示，针对最主要的延迟—“认知延迟”可能还有更大的空间去提高；而且，准确的认知也可以改善“现存的抗生素过度使用的问题”。

该研究的结论指出“仅限于较长时间的认知延迟（＞6小时）或给药延迟（＞1.5小时）才与死亡率相关”，但在现阶段，对于脓毒症患者来说，还是应该强调诊疗时间越早越