一次注射,长期有效,诺奖团队开发的LNP递送的体内CRISPR疗法最新临床数据给力

2022-06-28 罕见病新前沿 生物世界

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2021年6月26日,Intellia Therapeutics 在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了具有里程碑意义的临床试验论文。这是首个体内 CRISPR 基因编辑疗法的临床试验结果,大大扩展了 CRISPR 基因编辑疗法的应用范围,直接注射 CRISPR 组份即可在体内进行高效基因编辑,为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径,被誉为“开启了医学新时代”。

该疗法编号为 NTLA-2001,由 CRISPR 基因编辑技术奠基人、诺奖得主詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)创立的 Intellia Therapeutics 和再生元公司合作开发。用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR),AATR 是一种危及生命的严重罕见遗传疾病,据估计,全球大约有5万名患者,该疾病的特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)蛋白神经和心脏等组织中积累。

NTLA-2001 疗法,通过脂质纳米颗粒(LNP)载体,将携带靶向致病基因 TTR 基因的 sgRNA 和优化的 spCas9 蛋白的 mRNA 序列,递送至肝脏。

1期临床数据显示,在6名接受治疗的患者中(3名患者接受0.1mg/kg剂量,3例患者接受0.3mg/kg剂量)。接受治疗28天后,两种不同剂量的患者血清中 TTR 蛋白水平分别平均下降52%和87%,且未观察到严重不良反应。

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2022年6月24日,Intellia 再生元公布了 NTLA-2001 疗法的最新1期临床试验中期数据,效果积极,单次给药后患者血清中 TTR 蛋白水平的下降幅度在长达12个月时间里能够稳定持续

 

主要结果如下:

1、患者血清中 TTR 蛋白水平的降低在4组不同给药剂量组中均持续保持,低剂量组(0.1mg/kg和0.3mg/kg组)的随访时间达到了12个月,高剂量组(0.7mg/kg和1.0mg/kg组)的随访期达到了6个月。

2、1.0mg/kg剂量组,给药治疗后第28天血清 TTR 蛋白水平平均降低93%,最高降低98%,效果在随访的6-9个月时间里得以保持。

此次报告的是针对15名患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病变(ATTRv-PN)的患者的扩展随访数据,这些患者在第一部分试验中分为四个剂量组:0.1mg/kg组(3人)、0.3mg/kg组(3人)、0.7mg/kg组(3人)、01.0mg/kg组(6人)。

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在最高剂量组(1.0mg/kg)中,6名接受治疗的患者在第28天平均血清 TTR 蛋白水平降低93%,最多降低98%。且在随访的6-9个月(3人随访时间达6个月,3人随访时间达9个月)中,这一降低水平得以保持,平均降低幅度为93%。

在0.7mg/kg剂量组中,第28天观察到的86%的平均血清 TTR 蛋白降低幅度也在随访的6个月里得以保持。

此外,在0.1mg/kg和0.3mg/kg组中,患者随访时间已达到12个月,血清 TTR 蛋白的降低幅度同样得以保持。值得注意的是,0.3mg/kg组的患者在12个月时平均血清 TTR 降低了89%。

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在所有4个剂量组中,NTLA-2001 疗法在整个随访期间(中位随访时间为10个月)通常耐受性良好。大多数不良事件为轻微型,73%(n=11)的患者报告最大不良事件严重程度为1级。在1.0mg/kg剂量组中,有1名伴有胃轻瘫综合征病史的患者出现了严重呕吐的3级不良事件。最常见的不良事件包括头痛、输液相关反应、背痛、皮疹和恶心,且所有不良事件均在没有后遗症的情况下得以解决。

以上这些数据与药代动力学建模和模拟数据相结合,支持在第二部分试验中直接使用80mg的固定剂量,预计这一固定剂量将与1.0mg/kg剂量相似。目前80mg固定剂量的第二部分试验正在进行中。此外,Intellia 和再生元还将在今年下半年公布 NTLA-2001 治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病(ATTR-CM)的中期数据。

 

参考资料:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454

https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-present-updated-interim-data-phase-1

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