Nat Com：谢东等非小细胞肺癌研究获进展
2012-02-11 MedSci MedSci原创
MedSci评论： 科学研究能指导临床，但是也需要冷静看待研究，并从中寻找一些启发，有益于临床。本文主要发现是EphB3在NSCLC的转移中似乎起关键作用，而它则是通过RACK1发挥作用。实际上，刚刚谢东教授还发表另一篇文章显示，这一信号在胃癌中同样扮演重要角色。也许在其它很多肿瘤中均有此作用，甚至在一些正常增殖的细胞中，这个信号也很重要，那么它对将来临床指导意义
| MedSci评论： |
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科学研究能指导临床，但是也需要冷静看待研究，并从中寻找一些启发，有益于临床。本文主要发现是EphB3在NSCLC的转移中似乎起关键作用，而它则是通过RACK1发挥作用。实际上，刚刚谢东教授还发表另一篇文章显示，这一信号在胃癌中同样扮演重要角色。也许在其它很多肿瘤中均有此作用，甚至在一些正常增殖的细胞中，这个信号也很重要，那么它对将来临床指导意义就相对较小。 人们努力寻找肿瘤本身特异性信号，而并非仅仅抑制肿瘤增殖或转移的信号。机体内关键信号不仅是肿瘤细胞生长需要的，也是许多处于增殖状态的细胞所需（如骨髓中造血细胞，不少部位的粘膜上皮细胞等）。 |
近日，国际著名学术期刊《自然》杂志子刊《自然—通讯》NATURE COMMUNICATIONS在线刊登了中国科学院上海生命科学研究院营养所谢东研究组的最新成果“EphB3 suppresses non-small-cell lung cancer metastasis via a PP2A/RACK1/Akt signalling complex，”文章中，作者揭示了受体酪氨酸激酶EphB3对于非小细胞肺癌的发生发展具有重要的抑制作用。
肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，也是目前全世界发病率和死亡率最高的癌症之一。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，5年生存率仅为15%，大部分肺癌病人死亡的主要原因是发生了远端转移。目前，肺癌发生及其转移的致病机理尚不十分清楚，临床也缺乏有效的早期诊断和治疗措施。因此，研究肺癌相关发病和转移机制的意义十分重大。
“Eph激酶作为最大的受体酪氨酸激酶家族，在早期发育和成年期都发挥着重要的作用。”谢东介绍说，近年来Eph家族成员在肿瘤发生发展过程中的作用得到了广泛关注，人们发现Eph受体在多种类型的肿瘤中都有异常表达，如乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤等，其具体作用与肿瘤的类型有关。然而目前关于Eph家族在肺癌中的报道还很少，其成员之一EphB3在非小细胞肺癌中的作用及其分子机制还不明了。
博士生李果等在谢东的指导下，发现受体酪氨酸激酶EphB3的酪氨酸磷酸化水平在非小细胞肺癌临床组织样本中显著降低。利用外源纯化的其配体蛋白激活EphB3受体，能显著抑制过表达EphB3的非小细胞肺癌细胞株的迁移能力。与此一致的是，过表达EphB3的持续活化突变体能有效抑制细胞的体外迁移与小鼠体内转移。
进一步的研究发现了一个与EphB3相互作用的蛋白—RACK1。EphB3被激活后，RACK1介导形成一个三元复合物，可抑制细胞的迁移。“此前的研究发现，EphB3在非激活状态下作为非小细胞肺癌中的一个生存因子，通过刺激细胞的增殖和迁移以及提高细胞的存活能力，促进了肿瘤的生长和转移。”谢东表示，这提示EphB3在不同状态下在肿瘤中可发挥双重作用，而最新的研究为非小细胞肺癌的临床治疗提供了一个潜在的策略，“即激活EphB3 激酶活性以抑制肿瘤的转移”。
该研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的经费资助。
拓展阅读：
EphB3 suppresses non-small-cell lung cancer metastasis via a PP2A/RACK1/Akt signalling complex
Guo Li, Xiao-Dan Ji, Hong Gao, Jiang-Sha Zhao, Jun-Feng Xu, Zhi-Jian Sun, Yue-Zhen Deng, Shuo Shi, Yu-Xiong Feng, Yin-Qiu Zhu, Tao Wang, Jing-Jing Li & Dong Xie
Eph receptors are implicated in regulating the malignant progression of cancer. Here we find that despite overexpression of EphB3 in human non-small-cell lung cancer, as reported previously, the expression of its cognate ligands, either ephrin-B1 or ephrin-B2, is significantly downregulated, leading to reduced tyrosine phosphorylation of EphB3. Forced activation of EphB3 kinase in EphB3-overexpressing non-small-cell lung cancer cells inhibits cell migratory capability in vitro as well as metastatic seeding in vivo. Furthermore, we identify a novel EphB3-binding protein, the receptor for activated C-kinase 1, which mediates the assembly of a ternary signal complex comprising protein phosphatase 2A, Akt and itself in response to EphB3 activation, leading to reduced Akt phosphorylation and subsequent inhibition of cell migration. Our study reveals a novel tumour-suppressive signalling pathway associated with kinase-activated EphB3 in non-small-cell lung cancer, and provides a potential therapeutic strategy by activating EphB3 signalling, thus inhibiting tumour metastasis.
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