Br J Cancer：逆转多发性骨髓瘤耐药性的替代策略
2020-12-11 xiaozeng MedSci原创
蛋白酶体抑制剂（PIs）能够显著提高多发性骨髓瘤（MM）的治疗反应并改善患者的生存率。然而，在PI治疗过程中的耐药性的产生仍是该疾病治疗过程中的主要障碍。
蛋白酶体抑制剂（PIs）能够显著提高多发性骨髓瘤（MM）的治疗反应并改善患者的生存率。然而，在PI治疗过程中的耐药性的产生仍是该疾病治疗过程中的主要障碍。
耐药性的产生可能是基因突变引起的，然而越来越多的证据强调了非突变的表观遗传学机制的作用。此外，表观遗传学的改变也涉及到了耐药性的丧失。然而，目前对于PI耐药性的机制研究极少，尤其是表观遗传学调控在PI耐药性发生和消除中的作用仍知之甚少。
在MM细胞中产生和消除PI耐受性的表观遗传调控模型
该研究通过分析硼替佐米（bortezomib）复发的MM患者、MM细胞系和小鼠模型中产生的耐药性，采用RNA测序和生物信息学方法评估失调的表观遗传学调控因子。并通过内外源实验进一步的表征耐PI的细胞以及药物的疗效。
可逆的PI耐受性是由表观遗传改变介导的
研究人员发现，经PI处理后，MM细胞进入慢循环和可逆的药物耐受状态。这种可逆的状态与表观遗传学的可塑性相关，后者涉及MM复发患者的耐受性而非持久性。与持续性PI单药治疗相反的是，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和高剂量间歇治疗的联合治疗可以通过防止PI耐受细胞的出现而能够更有效地治疗MM。该治疗主要是通过逆转MM患者相关表观遗传调节因子的失调来实现的。
综上，该研究提出了另一种非突变的PI耐药性发生的机制，该机制也解释了为什么PI复发不可避免，为什么患者在“禁药日”后恢复敏感性。该研究也提出了表观遗传消除耐药细胞的相关策略。
原始出处：
Ge, M., Qiao, Z., Kong, Y. et al. Modulating proteasome inhibitor tolerance in multiple myeloma: an alternative strategy to reverse inevitable resistance. Br J Cancer (30 November 2020).
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