Front Immunol：定量抗-HBc联合定量HBsAg可预测NA抑制的慢性乙型肝炎患者在PEG-IFN-a序贯治疗中HBsAg清除率

背景：全球约有2.5亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)，其中10%–15%的人发展为慢性肝病，如慢性乙型肝炎(CHB)、肝硬化和肝细胞癌(HCC) 。目前，在出现或不出现乙肝表面抗体(HBsAb)的情况下，实现HBV DNA检测不到和乙肝表面抗原(HBsAg)清除，称为功能性治愈，可以显著降低肝硬化和HCC的发生率。然而，包括核苷类似物(NA)和干扰素(IFN)在内的现有药物在单独使用时的疗效仍然不令人满意。最近开发的新策略“添加”或“转换”聚乙二醇化干扰素-α(PEG-IFN-a)到正在进行的NA治疗中，极大地提高了慢性乙型肝炎患者实现持续HBsAg丢失/血清转换的机会。在定量HBsAg (qHBsAg) < 1500 IU/ml的患者中，无论是否有早期治疗HBsAg下降，在48-96周的治疗后，损失率可达22.2%-58.7%。大约40%-80%的患者在遭受PEG-IFN-a的副作用后仍保持HBsAg阳性。因此，采用新的指标或策略来精确识别在PEG-IFN-a为基础的治疗中最有可能实现HBsAg清除的患者是至关重要的。

定量抗乙型肝炎核心抗体(qAnti-HBc)和定量乙型肝炎核心相关抗原(qHBcrAg)是慢性乙型肝炎患者的新兴标志物。研究表明，慢性乙型肝炎患者在免疫清除和再激活阶段的qAnti-HBc水平明显高于自然史中免疫耐受和低复制阶段的水平。在初治患者中，qAnti-HBc水平与血清ALT水平和肝脏炎症程度密切相关，并在na治疗过程中呈逐渐下降趋势。在CHB患者中，HBcrAg水平与肝内共价闭合环状DNA (cccDNA)转录活性密切相关。qAnti-HBc和qHBcrAg水平均可预测初次使用聚乙二醇干扰素-α或钠治疗期间乙肝e抗原(HBeAg)的清除情况。此外，qHBcrAg水平的下降也与PEG-IFN-a治疗后持续的HBV DNA抑制有关。

目的：然而，目前尚不清楚q抗-HBc和qHBcrAg水平是否能预测接受联合治疗的NA抑型慢性乙型肝炎患者的乙肝表面抗原清除情况。本研究旨在研究慢性乙型肝炎患者在接受聚乙二醇化干扰素-a治疗的同时，血清中q抗-HBc和qHBcrAg水平的动态变化，并评价这两种生物标志物在预测乙肝表面抗原清除中的作用。

方法:入选74例慢性乙型肝炎患者，在接受≥1年的NA治疗后，HBV DNA抑制(HBV DNA < 20 IU/ml)和定量HBsAg(qHBsAg)< 1500 IU/ml。15名患者继续接受NA单一疗法，而59名患者接受PEG-IFN-a附加疗法。分别每12或24周检测添加组和单用钠组的血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平。

结果:基线时血清qAnti-HBc水平而非qHBcrAg水平与既往NA治疗持续时间呈负相关。经过48周的治疗，qAnti-HBc和qHBcrAg水平进一步下降，在添加组和NA组中分别有17/59 (28.81%)和0/15 (0%)达到HBsAg清除。在添加组中，基线qAnti-HBc < 0.1 IU/ml的患者的HBsAg清除率显著较高(52.63%)。逻辑回归分析确定了基线qAnti-HBc，而不是qHBcrAg，qHBcrAg是HBsAg丢失的独立预测因子。受试者工作特征曲线分析显示，qAnti-HBc和qHBsAg联合检测对HBsAg清除有较好的预测价值。

图1 NA组和Add-on组血清q抗-HBc和qHBcrAg的动态变化。(A)两组中q抗-HBc的动力学。(2)两组中qHBCrAg的动力学。*这一时间点与上一时间点的生物标志物比较，p<0.05。核糖核酸类似物；q抗-HBc，定量抗乙肝核心抗体；qHBcrAg，定量乙肝核心相关抗原。

表1附加治疗48周后乙肝表面抗原是否清除的患者的基线特征

图2在基线q抗-HBc<0.1IU/ml和>0.1IU/ml的情况下，48周时HBs Ag丢失率和基线qHBs Ag的比较。(A)两个亚组48周时的HBs Ag丢失率的比较。(B)比较两个亚组的基线，qHBs Ag。乙肝表面抗原；qHBs抗原，定量乙肝表面抗原；q抗-HBc，定量抗乙肝核心抗体。

图3基线q抗-HBc<0.1IU/ml和>0.1IU/ml的添加组中qHBs Ag的动力学。*这两个亚组之间qHBs Ag的比较和p<0.05。QHBs Ag，定量乙肝表面抗原；q抗-HBc，定量抗乙肝核心抗体。

图4添加组48周时乙肝表面抗原丢失的预测。(A)对48周时乙肝表面抗原丢失的预测因素进行单变量和多变量Logistic回归分析。(B)48周时预测乙肝表面抗原丢失因素的受试者操作特征曲线。NA，核糖核酸类似物；ALT，丙氨酸氨基转移酶；q抗-HBc，定量抗乙肝核心抗体；HBs Ag，乙肝表面抗原；qHBAg，定量乙肝核心相关抗原；qHBcrAg，定量乙肝核心相关抗原；AUROC，受试者工作特性曲线下面积；D，数值下降。

结论:在接受PEG-IFN-a添加治疗的NA抑制型慢性乙型肝炎患者中，qHBsAg和基线qAnti-HBc水平的联合可能是一种更好的HBsAg清除预测策略。

原文出处：

Wang WX,  Jia R,  Gao YY,et al.Quantitative anti-HBc combined with quantitative HBsAg can predict HBsAg clearance in sequential combination therapy with PEG-IFN-α in NA-suppressed chronic hepatitis B patients.Front Immunol 2022;13