YTHDF1 的抑制通过以 m6A 依赖性方式调节 Foxm1 翻译来防止缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖
2023-02-06 刘少飞 MedSci原创 发表于上海
本研究旨在探讨YTHDF1在调控缺氧PASMC增殖中的作用及其机制。
研究背景：
肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管重构为特征的慢性疾病。 它是指肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的异常增殖，缺氧是这一进展的重要危险因素。 本研究旨在探讨YTHDF1在调控缺氧PASMC增殖中的作用及其机制。
研究方法及结果：
用si-YTHDF1/2/3转染人PASMCs后缺氧处理，检测PASMC增殖和Foxm1表达。 通过 RNA pull-down、RNA 免疫沉淀和蛋白质合成分析，探讨了 YTHDF1 调节 Foxm1 的机制。 接下来，Foxm1 被硫链丝菌素抑制，并检测到细胞增殖。 在体内，小鼠尾静脉注射含有 si-YTHDF1 的腺病毒，并接受缺氧处理。 分析了肺血管变化、右心室收缩压 (RVSP) 和涉及增殖的基因。 与 YTHDF2/3 沉默相比，YTHDF1 沉默减少了更多的缺氧 PASMC 增殖和 Foxm1 蛋白水平。 力学结果表明，YTHDF1 与 Foxm1 mRNA 相互作用，并通过以 m6A 依赖性方式提高翻译效率来上调 Foxm1 蛋白水平。 此外，YTHDF1 通过以 m6A 依赖性方式上调 Foxm1 促进缺氧 PASMC 增殖和增殖标志物表达。 在体内，与 PAH 组相比，YTHDF1 沉默可减轻肺血管变化和纤维化，降低 RVSP，抑制 YTHDF1 和 Foxm1 的相互作用，并降低增殖标志物水平。
研究结论：
在本研究工作中，根据 RNA 相互作用组数据库，发现 Foxm1 mRNA 具有与 m6A 阅读蛋白 YTHDF1/2/3 结合的潜力。 基于以上证据，YTHDF1能够识别并促进Foxm1蛋白的翻译并影响增殖相关蛋白的表达，从而增强缺氧PASMC增殖，加速PAH的发展。总之，YTHDF1 沉默通过以 m6A 依赖性方式调节 Foxm1 翻译来抑制缺氧 PASMC 增殖。
参考文献：
Kang T, Liu L, Tan F, Zhang D, Yu L, Jiang H, Qian W, Hua J, Zheng Z. Inhibition of YTHDF1 prevents hypoxia-induced pulmonary artery smooth muscle cell proliferation by regulating Foxm1 translation in an m6A-dependent manner. Exp Cell Res. 2023 Jan 31:113505. doi: 10.1016/j.yexcr.2023.113505. Epub ahead of print. PMID: 36736607.
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