肿瘤研究中统计学基本考量

除非在探索最大耐受剂量(MTD)的基础上扩大研究队列并进行假设检验，否则显著性水平一般不适用于I期研究。

针对II期研究，如果考虑使用假设检验，可以对I类和II类错误设定更加宽松的显著性水平，例如α可以超过0.05(双侧)，使用0.1(双侧)，此外II期研究中也经常考虑使用贝叶斯相关的方法。

对于平行对照的III期研究，总体I类错误一般控制在单侧0.025或双侧0.05以内，检验效能一般设为90%。

需要注意的是：任何以注册申报为目的的试验，在设计阶段都应该考虑设置适当的I类和II类错误。如果进行多重比较，需要确保总体I类错误控制在单侧0.025或双侧0.05以内。

• 随机后未给药，根据SS的定义，出现该情况的受试者是不会被纳入SS分析的，亦不会被纳入PK分析集，但是根据FAS定义，该受试者会被纳入分析集并按照所随机分配的治疗组进行统计分析。在PPS中，该受试者一般会被剔除。
  

• 随机后给药，但是给错了研究药物，除了PPS，出现该情况的受试者一般会被纳入分析集，但是不同分析集统计分析的处理方法不同。对于SS和PK集，受试者一般会按照所随机分配的治疗组进行统计分析，除非是全部或超过xx%的给药给错，具体xx%需要根据不同试验而定。对于FAS，通常会归类到所随机分配的组下。
  

• 未随机，但是给予了研究药物，出现该情况的受试者由于未随机，一般不会被纳入到FAS和PPS，但是会按照实际治疗分组，进入SS和PK分析集。

这类II期研究设计的期中分析，往往用以判断试验药是否无效的，而不是用于判断药物有效而提前终止，但是从开展后续III期研究的角度考虑，也可能会进行事先商议有效性的标准 (这些内容可能不会包含在方案里)。根据不同试验情况，可以进行一次或多次期中分析。以一次期中分析为例，在第一阶段入组结束并达到分析要求(如最后一例受试者完成两次疗效评估)时，将会进行一次正式的期中分析，用以判断药物是否无效，以及试验是否该继续入组第二阶段受试者。如果在进行期中分析前，试验已经满足进入第二阶段的标准，则可以直接入组第二阶段受试者，否则入组进程会在第一阶段入组完成后暂停，等待期中分析结果而决定是否需要继续。如果分析结果不满足继续进行试验的标准，则试验终止。注意，单臂试验往往以反应率为主要终点，如ORR，而不推荐看OS和PFS这类指标。

此类单臂设计，根据研究不同目的，主要有如下几种选择：

• 目前较多采用的方法为Simon’s Two Stage设计[2]，主要包括了Optimal和Minimax两种方法，Optimal平均期望样本量(EN)最小，而Minimax总样本量最小，即Optimal在期中分析时需要的样本量小于Minimax，但是需要的总样本量大于Minimax。从下表可以看到，Minimax第一阶段需要22例受试者，而Optimal只需要13例受试者。但是，Minimax的总样本量和只做一次分析的单阶段设计一致，而Optimal设计的总样本量要多14例，达到55例。所以在两者平均期望样本量相差不大(27.08 VS 23.51)的情况下，Minimax总样本量少很多，但是Optimal能在更少的样本量下给出一个Stage One结论，即如果药物无效，Optimal可以更早的停止试验，以免更多受试者暴露于无效治疗中。

表1. 不同方法二阶段设计样本量比较 (P0=0.2, p1=0.4, Alpha=0.025(单侧),Beta=0.200)

• 上述的两阶段设计，是通过给定p0，p1，alpha和beta的情况下，根据二项分布得到各种满足上述条件下的r1，n1，r和n，在这所有满足的结果中，平均期望样本量最小的就是Optimal，总样本量n最小的就是Minimax。那么除了这两种极端情况，会有更好的中间状态吗？于是便有了
  Optimum和Admissible[3]。Optimal翻译过来是最优的意思，而Optimum为最适宜，由上表可见，Optimum的平均期望样本量仅比Optimal大0.05，而总样本量整整少9例。类似的方法还有Admissible，Jung[4]提出根据heuristic graphical方法找出最合适的样本量。较常用的样本量计算软件PASS会给出Optimum结果，而Admissible结果可以通过R Package ph2mult得到。

• Simon’s Two Stage设计只能有一次期中分析，如果你需要再加一次，那么就要使用Ensign[5]或Chen[6]的方法，如果更贪心一些，想看更多次，或在任意时间看，则可参考Lee[7]的方法。PASS (Version 15)会给出Chen这个方法的样本量计算，而Lee的方法可以去M.D. Anderson官网去下载相应的软件包。
• 仔细观察以上所有方法，会发现不管做几次期中分析，每次是否继续的标准只有一个，那么扩展一下想象，是否可以有这种可能，就是
  设置不同的继续标准，比如第一阶段n1例受试者，如果少于等于r1例受试者有反应，则终止试验，如果大于r1少于等于r2例受试者有反应，则第二阶段继续入组m1例受试者，如果多于r2例受试有反应，则继续入组m2例受试者，基于这种需求，便有了Lin和 Shih[8]的Adaptive二阶段设计，相应的SAS程序可以参考Adrienne 发表在2007 SAS Global论坛上的文章[9]。
• 上述方法都是看无效终止(注意表1中EN.p0和PET.p0都是基于零假设)，那如果想看有效终止，该怎么办？可以参考Thompson[10]的方法。值得注意的是与无效终止不同的是，有效终止是会消耗alpha的，所以这决定了看有效终止会需要更多的总样本量，这符合统计学一个基本的平衡定理，就是你占了多少便宜，就要付出相应的代价，很多统计学方法，尤其是适应性设计，往往都会有这个规律。该方法可以通过STATA中simon2stage这个命令实现。
• 最后还有些和Simon’s Two Stage类似的方法，包括Gehan[11]和Fleming[12]，此处不再展开。