Nature:虚拟药物筛选,识别出副作用更小的潜在新抗抑郁药物

2022-09-30 “生物世界”公众号 “生物世界”公众号

研究报道了两种LSD类似物化学分子在小鼠中具有抗抑郁作用,但没有致幻的副作用。虽然还需进一步测试才能确定它们可否作为人类的候选药物,但这些药物的发现或可导向未来治疗精神障碍的药物开发。

在现代社会,随着生活节奏越来越快,工作压力日渐加大,但娱乐时间却是越来越少,这些复杂的社会因素导致焦虑、消极的情绪如野草般蔓生,抑郁症这一心理疾病在普通人群中也越来越常见。

抑郁症(depression),以显着而持久的心境低落为主要临床特征,是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落、情绪消沉、自卑抑郁和悲观厌世,部分患者甚至会有自杀企图或行为。更重要的是,目前治疗抑郁症的药物疗效十分有限,而且往往有严重的副作用。

例如 LSD 和裸盖菇素等致幻剂已知可以针对特定的血清素(serotonin)受体,被认为可作为精神障碍(如精神分裂症、抑郁和焦虑)的替代治疗手段。但是还不清楚是否可以开发不带有致幻作用的此类有疗效化合物。

2022年9月28日,耶鲁大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、加州大学旧金山分校、斯坦福大学、杜克大学等高校的研究人员合作,在 Nature 期刊发表了题为:Bespoke library docking for 5-HT2A receptor agonists with antidepressant activity 的研究论文。

该研究报道了两种LSD类似物化学分子在小鼠中具有抗抑郁作用,但没有致幻的副作用。虽然还需进一步测试才能确定它们可否作为人类的候选药物,但这些药物的发现或可导向未来治疗精神障碍的药物开发。

开发类似LSD而没有致幻作用的治疗药物,是治疗精神障碍的一个有吸引力的目标。虚拟筛选是一种预测药物活性的计算机方法,可以用于找出靶向血清素受体的有趣化合物。

在这项研究中,研究团队创建了一个定制虚拟库,包括了7500万种四氢吡啶(tetrahydropyridines)家族(在LSD中亦发现此家族成分)的分子,对其进行虚拟测试,以识别它们是否能够与血清素受体相互作用。他们发现了两种分子可以激活血清素受体,并在小鼠中进行了测试。这些分子对小鼠有抗抑郁作用而无致幻作用。

此外,这些分子与抗抑郁药氟西汀一样有效,但所需剂量低40倍。论文也表示,这些分子需要进一步的研究和优化,才能考虑作为候选药物。

这些发现展现出了定制筛选库在识别新药线索方面的潜力。

原始出处:

Kaplan, A.L., Confair, D.N., Kim, K. et al. Bespoke library docking for 5-HT2A receptor agonists with antidepressant activity. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05258-z.

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