周琦：2019妇科肿瘤诊治进展盘点

02早期宫颈癌手术再议

2018年一项关于宫颈癌腹腔镜手术（LACC）的大型随机III期临床试验结果表明，相对于开腹手术，在早期宫颈癌的治疗中应用微创手术，其复发率与死亡率更高。今年继续引发全球妇瘤医生的热议。NCCN宫颈癌指南2019（V3）版随之更新，在“评估和手术分期原则”及相关讨论部分，该版指南重点突出微创根治性子宫切除术的肿瘤学相关风险，指出在临床决策时，即使LACC研究有不足之处，但仍不应忽视随机对照临床试验提供的I级证据，进而将支持较小型回顾性研究提供的早期宫颈癌II、III级数据。
由此可见，我们需要进行更深入的研究，才能更好的解释目前研究结果及探究微创手术复发转移机制，还需要确定即使在宫颈肿瘤较小的情况下，哪些亚组患者能从微创手术中获益，为相应的患者提供合适的手术建议至关重要。

03宫颈癌免疫治疗+时代已经到来

复发性宫颈癌的治疗疗效差，顺铂联合紫杉醇的化疗客观缓解率有限，再次复发后的宫颈癌无标准治疗，5年生存率仅17.5%。近期大量研究结果显示免疫治疗在复发性宫颈癌中的作用，尤其免疫联合更是带来了一定疗效，PD-1/PD-L1抑制剂可能在宫颈癌中发挥更重要的抗肿瘤作用，帕博利珠单抗被批准用于化疗后的复发/转移性宫颈癌，仅限于PD-L1表达的肿瘤（CPS≥1）患者，CTLA-4抑制剂在调节适应性免疫中发挥重要作用，二者联合值得在未来继续探索。
今年ESMO公布的CheckMate 358研究，是一项正在进行的这两个药联合治疗复发性宫颈癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在研究基于纳武利尤单抗（NIVO）的治疗病毒相关癌症的方案，而不考虑肿瘤细胞是否有PD-L1的高表达。研究主要目标是观察NIVO联合Ipilimumab（IPI）治疗复发/转移性宫颈癌的疗效和安全性。
结果显示了NIVO+IPI的两种剂量方案（NIVO3+IPI1方案：NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w vs NIVO1+IPI3方案：NIVO 1mg/kg +IPI 3mg/kg q3w*4 之后 NIVO 240mg q2w）治疗复发/转移性宫颈癌的临床获益，NIVO1+IPI3疗效更佳，且先前未经全身治疗的患者疗效优于已经全身治疗的患者。该研究结果提示，复发性宫颈癌免疫治疗有效，免疫联合治疗疗效好，提前进行免疫治疗疗效更具优势。
中晚期宫颈癌和复发性宫颈癌已经进入免疫治疗+时代，我们将会看到免疫治疗+化疗、免疫治疗+放疗，提高宫颈癌疗效的研究结果。同样要关注免疫治疗的治疗安全性与毒副反应。

04上皮性卵巢癌从铂敏感复发到一线维持治疗取得重要突破

去年ESMO会议，重磅公布了SOLO1研究，同日《新英格兰医学杂志》在线发表。研究显示，对于新诊断的携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗提高了该类患者无进展生存期（PFS）达将近3年，并显示60.4%的患者3年无进展。2019年3月，NCCN指南卵巢癌指南更新，推荐奥拉帕利用于初始治疗达到完全缓解或部分缓解、胚系或体系BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者的维持治疗，无论是否使用过贝伐珠单抗，开启了卵巢癌一线维持的先河。
今年ESMO公布了3个新诊断卵巢癌维持治疗的研究结果：PRIMA（ENGOT-OV26 GOG-3012）、PAOLA-1（ENGOT-OV25 trial）和VELLA（GOG-3005）。PAOLA1结果显示，与贝伐珠单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗可使患者的中位PFS延长至22.1个月，而贝伐珠单抗单药组的PFS为16.6个月，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组疾病进展和死亡的风险降低41%，BRCA突变和同源重组缺陷（HRD）阳性患者PFS显著获益。
ESMO上另一研究，PRIMA研究是卵巢癌一线维持治疗的国际III期随机、双盲、安慰剂对照研究，主要评估尼拉帕利对比安慰剂用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗的疗效，结果显示：对于总体人群来说，接受尼拉帕利治疗使总人群中疾病进展或死亡的风险降低了38％；携带BRCA致病性突变的肿瘤患者，其进展风险降低60%；同源重组缺陷（HRD）阳性且BRCA野生型肿瘤患者，其进展风险降低50％；HRD阴性肿瘤患者，进展风险降低32％。在总生存期（OS）的期中分析中，相对于安慰剂而言，尼拉帕利也显示出令人鼓舞的OS改善的趋势。该研究也同步发表于《新英格兰医学杂志》。
预先计划的OS中期分析上，尼拉帕利对所有试验人群显示出了总生存获益（HR 0.70; 95％CI 0.44-1.11），在HRD阳性的亚组中，91%接受尼拉帕利治疗的患者在满24个月时依然生存，而安慰剂组为85％（HR=0.61；95％CI 0.27-1.40）。基于这些研究的结果，必将对晚期卵巢癌一线维持的治疗策略带来深远的影响。而对于新诊断卵巢癌维持治疗，尼拉帕利是目前唯一已有数据证实无论HRD状态均可延长PFS的PARP抑制剂。期待未来有更进一步的研究为卵巢癌患者带来更多临床获益。
从研究结果看，卵巢癌一线维持治疗能筛选出PARP抑制剂最佳获益人群，而当前国内尚无检测HRD检测标准，国际上FDA认可的HRD方法检测费用及检测方法复杂，难以广泛应用于临床。我们期待HRD检测标准及方法能够尽快问世。

05铂耐药卵巢癌治疗探索性研究取得新进展

铂耐药卵巢癌是临床治疗最棘手的难题，患者生存期短，中位PFS仅为3~4个月。QUADRA研究是2019年公布的最新的一项应用PARP抑制剂在卵巢癌后线治疗中的疗效和安全性。QUADRA研究入组对象除≥3线化疗的复发性卵巢癌治疗困难的患者，患者既往治疗线中位数是4（IQR 3-5线），其中27%患者是≥6线复发，其中铂耐药为33%，铂难治为35%，包括BRCA突变（<20%）和HRD阳性（48%）的患者。
研究结果显示，尼拉帕利在4线或以上卵巢癌人群中显示出明显的临床获益，且不限于BRCA突变状态。研究显示总缓解率为28%，临床获益率为68%，中位缓解持续时间为9.2个月。因此，NCCN指南将尼拉帕利单药治疗写入铂耐药复发卵巢癌可选的单药方案中。

今年ESMO公布的BAROCCO研究，是一项随机II期研究，比较了紫杉醇周疗、西地尼布（Cediranib）+奥拉帕利持续给药、西地尼布+奥拉帕利间断给药三种治疗方式治疗晚期PROC。研究结果显示紫杉醇周疗组、维持治疗组、间断给药组患者的PFS分别为3.1个月、5.7个月和3.8个月，BAROCCO是第一个将西地尼布联合奥拉帕利用于治疗PROC患者的临床试验，虽然主要研究终点PFS无统计学上的差异，但结果显示维持治疗组患者PFS有获益趋势，尤其在BRCA野生型人群中获益明显，85%的患者临床获益。

此外，OCTOPUS是一项随机、多中心的II期伞状研究，旨在比较紫杉醇+Vistusertib与紫杉醇单药治疗铂耐药及难治性卵巢癌的疗效。该研究将140例铂耐药/难治性HGSC患者随机1：1分为紫杉醇单药周疗组（安慰剂组）及紫杉醇周疗联合Vistusertib组（Vistusertib组）。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、缓解率（RR）及安全性等。该研究结果提示紫杉醇联合Vistusertib未能提高铂耐药及难治性卵巢癌患者的PFS、OS及RR，毒性反应可耐受。

这些研究结果，为铂耐药和难治性卵巢癌提供新的治疗思路，这类患者经过多线化疗，在药物选择上应考虑其耐受性，单药化疗+奥拉帕利或尼拉帕尼单药治疗，毒副作用小，口服制剂联合治疗均不失为可选的治疗方案。

06子宫内膜癌维持治疗研究令人期待

晚期及复发性子宫内膜癌治疗反应差，预后不佳。借鉴晚期卵巢癌一线维持及复发后二线维持的成功的背景，近期通过篮子试验，筛选出对多个实体瘤治疗有效的药物，一些新型的靶向药物如选择性核输出蛋白抑制剂也随之进入妇瘤的临床研究，SIENDO研究就是针对包括晚期及复发性子宫内膜癌在内的实体瘤，应用核输出蛋白抑制剂的注册临床研究（NCT03555422），我们期待临床试验研究结果。

综上所述，妇科肿瘤已进入分子靶向及免疫治疗时代，除PARP抑制剂、血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂，一些新型的靶向药物如选择性核输出蛋白抑制剂即将进入妇瘤的临床研究。期待这一领域能够看到更让人耳目一新的突破。

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专家简介

周琦教授

周琦，重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心主任医师、教授、博士生导师，国家特殊津贴专家。国际妇癌联盟教育委员会委员，中国抗癌协会常务理事，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员，吴阶平基金会肿瘤学部副主任委员，中国癌症基金会理事，中国临床肿瘤妇科肿瘤专家委员会副主任委员，重庆市首席医学专家。