Cardiovasc Diabetol：糖尿病遗传标志物与颈动脉粥样硬化的关系

背景：动脉粥样硬化是指动脉壁内形成斑块导致动脉逐渐收缩，可使血流减少50%。动脉粥样硬化是一种进展缓慢的疾病，可因其他现有疾病如高血压而加重。动脉粥样硬化病变的发展以终生脂质堆积改变，特别是低密度脂蛋白(LDL)和动脉壁慢性炎症为特征。然后血管内皮对血流紊乱作出反应，激活循环免疫细胞的招募。穿透性单核细胞分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过吞噬作用吸收脂质，形成斑块内的泡沫细胞。动脉粥样硬化后期的特征是形成不稳定斑块，其破裂并导致局部血栓，导致更严重的临床心脏事件，如心肌梗死和脑卒中。动脉粥样硬化一直是世界上发病和死亡的主要原因，特别是在发达国家，而这种疾病的发病率在发展中国家也在增加。在台湾，十大死因中有五个与动脉粥样硬化有关。糖尿病(DM)是一组以慢性高血糖为标志的代谢疾病，可引起多尿、多饮、多食等症状。糖尿病由低水平的胰岛素产生和/或目标组织的胰岛素抵抗引起。根据代谢异常的原因，糖尿病主要分为两种类型。1型糖尿病是由于自身免疫导致产生胰岛素的胰腺β细胞的丧失而引起的，多见于儿童和青少年。2型糖尿病约占所有糖尿病的90%，其开始于胰岛素抵抗，但随着β细胞功能的下降，疾病的严重程度会增加。据估计，全世界每年有超过4.5亿人患有糖尿病，420万人因此死亡.

糖尿病是众所周知的血管事件的危险决定因素。近几十年来，有关糖尿病和动脉粥样硬化的文献有了相当大的增加。胰岛素抵抗是糖尿病的早期临床前阶段，可诱发血脂异常、炎症、高血压、内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖等多种综合征，这些综合征与动脉粥样硬化的发展相关。我们之前的基于社区的研究也证明了糖尿病与颈动脉粥样硬化的发展和严重程度之间的显著关系。进一步探讨糖尿病与动脉粥样硬化相关的潜在机制具有科学意义。最近，东亚的几项全基因组关联研究(GWAS)已经确定了数百个与糖尿病显著相关的单核苷酸多态性(SNPs)。合理的假设是，这些DM的SNPs可以解释动脉粥样硬化的发展。

目的：因此，我们通过一项纳入748名社区居住的中年人和老年人的病例对照研究，探索了p值< 10-16的前43个显著的DM snp与颈动脉粥样硬化之间的关系。

方法：我们采用病例对照设计，从社区队列中随机选择有颈动脉斑块(CP)和无颈动脉斑块(CP)的309例患者和439例对照组。最近8例东亚糖尿病GWAS报告了数百个具有全基因组意义的snp。该研究使用p值< 10-16的最高显著性糖尿病SNPs作为CA的候选遗传标记。通过多变量logistic回归分析评估这些DM SNPs对CA的独立影响，以控制传统心脏代谢危险因素的影响。

结果：多变量分析显示，rs4712524、rs1150777、rs10842993、rs2858980、rs9583907、rs1077476、rs7180016、rs4383154、rs9937354等9个snp位点与颈动脉斑块(CP)的存在具有良好的相关性。其中rs9937354、rs10842993、rs7180016和rs4383154表现出显著的独立效应。CP阳性和阴性受试者9位点遗传风险评分(9 - GRS)的平均值(SD)分别为9.19(1.53)和8.62 (1.63)(p < 0.001)。4 -位点GRS (4 - GRS)对应值为4.02(0.81)和3.78(0.92)，分别(p < 0.001)。9‑GRS和4‑GRS每增加1.0个CP的多变量调整比值比为1.30 (95% CI 1.18-1.44;p = 4.7 × 10-7)和1.47 (95% CI 1.74-9.40;P = 6.1 × 10-5)。DM患者的多位点GRSs均值与CP阳性组相似，高于CP阴性组或DM阴性组。我们鉴定出9个与CP有潜在关联的DM snp。多位点GRSs可作为识别和预测动脉粥样硬化和动脉粥样硬化疾病高风险受试者的生物标志物。

表1 颈动脉粥样硬化与基线临床特征的相关性分析

表2 9个有希望的SNPs与颈动脉粥样硬化的关联分析

表3颈动脉粥样硬化与多基因座遗传风险评分(GRS)的关联分析

结论：未来对这些特定SNP及其相关基因的研究可能为糖尿病和动脉粥样硬化的预防提供有价值的信息。

原文出处：Wu TW,  Chou CL,  Cheng CF,et al.Associations of genetic markers of diabetes mellitus with carotid atherosclerosis: a community-based case-control study.Cardiovasc Diabetol 2023 Mar 09;22(1)