油酸等单不饱和脂肪酸（MUFA）和亚油酸、亚麻酸等多不饱和脂肪酸（PUFA）是对人体健康极为重要的必需脂肪酸，其可以保持细胞膜的相对流动性、降低血液中的胆固醇和甘油三酯，同时也是大脑和神经的重要营养成分。
有研究发现，在脊椎动物中还存在一种长于26个碳原子的超长链多不饱和脂肪酸（VLC-PUFA），其同时具有MUFA和PUFA的特征。由于该VLC-PUFA仅在视网膜和某些组织中合成，科学家们猜测，其可能在视网膜变性和发育以及维持视力中起着重要作用。
近日，来自美国犹他州大学的研究人员在《PNAS》上发表了题为Retinal bioavailability and functional effects of a synthetic very-long-chain polyunsaturated fatty acid in mice的研究成果，其首次开发了一种大量合成VLC-PUFA的方法，明确发现了补充VLC-PUFA可以增加正常小鼠和ELOVL4酶缺陷小鼠的视网膜脂质水平，并改善其视觉功能。
前期研究发现，VLC-PUFA是通过一种称为ELOVL4的酶在视网膜中催化二十碳五烯酸（EPA）和花生四烯酸等特定前体延伸而合成的。而ELOVL4的遗传缺陷常会导致双眼渐进性的中心视力下降、视网膜上皮色素和眼底黄斑萎缩、偶伴有眼底黄色斑点等表型的早发性黄斑营养不良性疾病（STGD3）的发生。
研究人员猜测，如果STGD3或年龄相关的黄斑变性患者摄入足够量的VLC-PUFA，那么这些VLC-PUFA或许可以运输到视网膜中使用，避免ELOVL4酶介导的脂质延长缺陷，并延迟或防止视网膜变性。
由于VLC-PUFA仅在人体中少量合成，与前人止步于无法获取纯且大量的VLC-PUFA不同，研究人员开发了一种以DHA（22：6 n-3）为底物可高达15%产率的无毒合成方法，其可以按投入比例放大产量，且能轻松对其进行修饰以生成多种n-3和n-6生理相关的VLC-PUFAs。研究人员使用了核磁共振，红外和质谱（MS）对该方法合成的VLC-PUFA（32：6 n-3）进行了确认，并通过气相色谱-MS（GC-MS）分析检测了其纯度大于98％。
VLC-PUFA（32：6 n-3）的合成
为了明确其在视网膜发展中的作用，研究人员首先使用6 mg/d和1或2mg/d 的VLC-PUFA（32：6 n-3）对小鼠进行单剂量和重复剂量饲喂以了解其吸收动力学。结果发现，无论是单剂量还是重复剂量饲喂，小鼠的视网膜及其色素上皮层（RPE）中该物质的含量均表现出明显增加，且随服用剂量和时间的增加更显着，血清、红细胞（RBC）大脑中并未检测到该物质。此外，服用VLC-PUFA（32：6 n-3）的小鼠并无任何毒副作用。
之后，研究人员使用视网膜电图（ERG）和视动力反应（OKR）对对照组和2 mg / d的长期喂养组小鼠的视觉进行了检测，发现VLC-PUFA（32：6 n-3）的补充显着改善了小鼠的视网膜功能和视觉，处理组小鼠的暗视和明视视敏度要远优于对照组。
WT小鼠长期饲喂VLC-PUFA（32：6 n-3）后的ERG反应
WT小鼠长期饲喂VLC-PUFA（32：6 n-3）后的OKR研究
为了进一步确认其在视网膜中的功能，研究人员还使用VLC-PUFA（32：6 n-3）处理了E4cKO小鼠，即完全消除了ELOVL4表达的敲除小鼠。各项检测结果表明，对E4cKO小鼠处理后，其视网膜和RPE中的VLC-PUFA（32：6 n-3）分别增加了5倍和27倍，总视网膜VLC-PUFAs达到了野生型小鼠水平，而E4cKO小鼠仅可检测到一半的暗视a波和b波，以及无明视信号的表型，经补充VLC-PUFA（32：6 n-3）后也均得到了显着改善。
E4cKO小鼠补充VLC-PUFA（32：6 n-3）后的ERG
该研究的通讯作者Paul S. Bernstein表示：“合成VLC-PUFAs开辟了一个全新的研究领域，我们确定了补充VLC-PUFA可以增加小鼠的视网膜脂质水平，并改善其视觉功能，这是令人兴奋的第一步。关于口服VLC-PUFA如何改善视力，它们如何在血流中携带以及选择性地靶向视网膜，VLC-PUFA的配方，剂量和服用时间的优化等多个有趣的问题，还需要我们进一步开展研究。”
原始出处：
Aruna Gorusupudi， Rameshu Rallabandi， Binxing Li，et al. Retinal bioavailability and functional effects of a synthetic very-long-chain polyunsaturated fatty acid in mice. Proc Natl Acad Sci USA February 9， 2021 118 (6) e2017739118； https：//doiorg/10.1073/pnas.2017739118.
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